Categoría: Estudios clínicos

¿Es el topiramato de liberación inmediata un tratamiento efectivo para la obesidad del adulto?

Esta es la pregunta que se hace en la sección Clinical Inquiries de la revista Journal of Family Practice y la contestación es esta:

Si. El topiramato (en dosis diarias de 64 a 400 mg) produce un promedio  5,34 kg de pérdida de peso adicional en comparación con placebo (-6,12 A -4,56 intervalo de confianza 95%) en el sobrepeso de adultos obesos por períodos de 16 a 60 semanas (nivel de recomendación [SOR]: A, meta-análisis de ensayos controlados aleatorios [ECA]). El topiramato aumenta las posibilidades de  perder 5% o más del peso corporal inicial con un número necesario a tratar (NNT) de 3 (IC del 95%, 2-3) y 10% o más con un NNT de 4 (IC del 95%, 3-4).

topiSin embargo, aproximadamente 17% de los pacientes suspenden el fármaco debido a efectos adversos que incluyen: parestesias, hipoestesia, alteración del gusto, y deterioro psicomotor (SOR: A, metaanálisis de ECAs)

Topiramato como monoterapia y en su formulación de liberación inmediata no esta autorizado en el tratamiento de la obesidad. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó  en el 2012  el compuesto de fentermina/ topiramato de liberación prolongada (nombre comercial Qsymia) para el tratamiento a largo plazo de la obesidad. Si bien el coste mensual para un mantenimiento es sensiblemente mayor que el topiramato de liberación inmediata lanzado para otras indicaciones.

En España las dos unicas indicaciones aprobadas del Topiramato son el tratamiento en adultos, adolescentes y niños mayores  de crisis epilépticas parciales o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias y el tratamiento profiláctico de la migraña en adultos después de una cuidadosa evaluación de otras posibles alternativas terapéuticas.

La European Medicines Agency (EMEA) en denegó la autorización de comercialización del Qsiva, indicado para la obesidad. La EMEA observó que en los principales estudios se había demostrado una pérdida de peso clínicamente relevante después del tratamiento con Qsiva, pero tenía reservas sobre los efectos a largo plazo del medicamento sobre el corazón y los vasos sanguíneos, en particular debido a los efectos de la fentermina, que se sabe que produce un aumento de la frecuencia cardíaca pero cuyos efectos a largo plazo no están claramente establecidos. En segundo lugar, existían reservas respecto a los efectos psiquiátricos a largo plazo (en estos estudios se comunicaron depresión y ansiedad) y efectos cognitivos (como problemas de la memoria y la atención) relacionados con el componente topiramato de Qsiva.
También se sabe que el topiramato es potencialmente perjudicial para los nonatos si lo toman las mujeres embarazadas. Ademas se hizo constar que había una elevada probabilidad de que, en caso de ser autorizado, el medicamento no se usaría únicamente en los pacientes a los que estaba destinado.

a vueltas con el omeprazol y los IBPs

Se publica un artículo científico en una revista importante que pone de manifiesto UNO de los posibles efectos adversos de la toma continuada de omeprazol (y todos los prazoles). La prensa y la televisión lo recogen y se monta la marimorena. En este blog lo llevamos diciendo hace mucho tiempo, pero con nuestro habitual efecto Casandra y lo dificultosa que es la difusión de este tipo de información entre pacientes y profesionales, el éxito fue escaso.

Bien nunca es tarde, si la dicha es buena. Si esto sirve para que de una vez por todas se acabe el exceso de consumo de este medicamento, bienvenida sea la jarana mediática.

No obstante no conviene olvidar las lecciones que este caso nos proporciona, a saber:

  1. Este medicamento, y todos, tienen efectos adversos asumibles cuando la indicación es adecuada pero inasumibles cuando no es el caso. En román paladino cuando los beneficios superan los daños los medicamentos merecen la pena, en caso contrario NO.
  2. La toma indiscriminada de omeprazol como “protector gástrico” (dañino concepto sin sentido) y otras peregrinas indicaciones (como la que con poca fortuna apunta la médico de la tele: “si lo toma porque va hacer un exceso”) ha hecho aumentar mucho el numero de personas que toma este medicamento. El riesgo de efectos adversos como los apuntados en el articulo original es bajo, pero la magnitud del problema es muy importante, ya que afecta en potencia a un gran cantidad de individuos.
  3. No solo los desafortunados pacientes y sus aspiraciones son los únicos culpables, también hay que apuntar hacia otros lados. La administración y su miope política de promoción de genéricos también tiene algo que ver como se comenta en este post y sus comentarios y se puede observar en la gráfica

  4. Los profesionales, aparte de su alegría prescriptora y de ser responsables de difundir el malicioso concepto de protección gástrica, han colaborado con dos peculiares y modernas formas de utilización de los IBP:  el aumento de dosis y su utilización en síntomas y enfermedades extraesofágicas como el asma, tos crónica, o laringitis, en las que se presupone, sin mucho fundamento, un origen relacionado con el reflujo del contenido gástrico.

Por ultimo apuntar que si bien esta noticia tendrá más de un efecto positivo, también conlleva riesgos y uno de ellos es que la supresión brusca puede producir efecto rebote (vamos que el omeprazol produce “mono”). Conviene que los médicos de cabecera lo recuerden,  la supresión debe ser paulatina y nunca brusca, so pena de tener que volver a tener que reintroducirlo , esta vez si de por vida ( otro maléfico concepto).

Solo vemos lo que andamos buscando o la historia del Gorila invisible

A raíz de la publicación de una noticia en Nature y el tuit alerta de Saludteca sobre este blog , he recordado las reseñas de este articulo antes de su publicación y algún que otro comentario que utilice para la introducción de una presentación a principios de este año.

Sin duda el mejor post es el delblog we´re only human (somos humanos) de Wray Herbert que reproduzco a continuación:

The (Really Scary) Invisible Gorilla

El Gorila Invisible es parte de la cultura popular de hoy en día, gracias sobre todo a un libro muy leído de 2010 con ese título. En ese libro, los autores y los psicólogos cognitivos Dan Simons y Christopher Chabris popularizaron un fenómeno de la percepción humana conocida en la jerga como “ceguera por falta de atención”, que habían demostrado en un estudio de algunos años antes. En la versión más conocida del experimento, a los voluntarios se les dijo que contaran las veces que unos jugadores de baloncesto se pasaban una balon de baloncesto. Mientras hacían esto, alguien con un traje de gorila cruzó la cancha de baloncesto. Cuando se le pregunto, muchos de los voluntarios no lograron darse cuenta del animal.

Lo que el estudio gorila invisible demuestra es que, si estamos prestando mucha atención a una cosa, a menudo no nos damos cuenta de otras cosas incluso muy evidentes- que están en nuestro campo de visión.

A todos nos gustan estas peculiaridades de la percepción humana. Es divertido saber que nuestros sentidos pueden jugar malas pasadas. Y eso es sin duda el grado de familiaridad de la mayoría de las personas con este fenómeno psicológico. ¿Pero qué pasa si esta peculiaridad perceptual tiene implicaciones, incluso graves consecuencias que amenazan la vida?

Un nuevo estudio plantea esta la inquietante posibilidad. Tres científicos psicólogos del Brigham and Women Hospital de Boston-Trafton Drew, Vo Melissa y Jeremy Wolfe-se preguntaron si los observadores expertos también están sujetos a esta ceguera perceptual.

Los sujetos en el estudio clásico eran “novatos”-sin formación especializada y realizaban una tarea que nadie hace en la vida real. Pero ¿qué pasa con profesionales altamente capacitados que se ganan la vida haciendo observaciones especializadas? Los científicos se propusieron explorar esta cuestión en un área de gran importancia para muchas personas, el diagnóstico del cáncer.

Los radiólogos son médicos con formación superior especial en la lectura de diversas imágenes del cuerpo (no solo radiografías simples, sino las obtenidas con técnicas mas complejas como MRI, CT y PET). En busca de signos de cáncer de pulmón, por ejemplo, los radiólogos examinan cientos de imágenes ultrafinas de TC de los pulmones de un paciente, en busca de pequeños nódulos blancos que alerten sobre cáncer. Son estos observadores expertos que los científicos del Brigham optaron por estudiar.

gorilla-fig-by-drew-vo-wolfe-2013Reclutaron a 24 radiólogos con experiencia y acreditados y un grupo comparable de voluntarios sin experiencia. Se realizó un seguimiento de sus movimientos oculares (eye tracking) mientras examinaban las TC de cinco pacientes, cada uno compuesto por cientos de imágenes de tejido pulmonar. En cada caso había unos diez nódulos escondidos en algún lugar de las exploraciones y se encargó a los radiólogos hacer clic en estos nódulos con un ratón. En el último caso, los científicos insertaron una pequeña imagen de un gorila (un homenaje a la obra original) en el pulmón. Querían ver si los radiólogos, centrados en los nódulos, serían ciegos a la imagen del gorila fácilmente detectable y altamente anómala.

El gorila era minúsculo, pero enorme en comparación con los nódulos. Era del tamaño de una caja de fósforos-o 48 veces el tamaño de un nódulo típico. Se desvanecía de forma progresiva  de más a menos- o viceversa- opaco en una secuencia de cinco imágenes. No había duda de que el gorila: Si alguien se lo señalaba en la gammagrafía pulmonar y preguntaba: ¿Qué es eso? – Cualquiera podía responder: Eso es un gorila.

Después de que terminaron  de contemplar las imágenes, el tiempo que quisieron, los científicos les preguntaron: ¿Ese último estudio, le parece diferente? ¿Notó algo inusual en el último estudio? Y por último: ¿Has visto un gorila en el último estudio? Veinte de los 24 radiólogos no pudieron ver al gorila, a pesar de que pasaron por las imágenes ​​más de cuatro veces en promedio. Y esto no se debía a que era difícil de ver: Cuando se muestra la imagen de nuevo después del experimento, todos ellos vieron al gorila. Es más, los datos de seguimiento ocular mostraron claramente que la mayoría de los que no vieron al gorila dirigieron su vista a lugar en donde estaba.

Hay que reconocer que los radiólogos entrenados habían detectado la anomalía más a menudo que los voluntarios no entrenados. De hecho, ninguno de estos informó haber visto el gorila, parece por tanto que los expertos son algo menos propensos a esta forma de ceguera. Es probable que sea debido a que su capacidad de atención no está consumida de forma plena por la tarea principal, a la que están acostumbrados. Es tranquilizador, también saber que los expertos eran mucho mejores en la detección de las señales de advertencia de cáncer de pulmón.

Este estudio no pretende ser una crítica a los radiólogos, los científicos hacen hincapié en su  artículo. Este tipo particular de búsqueda visual es muy difícil. Pero no hay manera de evitar la conclusión principal, que es que el 83 por ciento de estos médicos altamente capacitados obviaban lo que pudo haber sido una anomalía que pusiera en peligro la vida. Para cualquier persona basándose en el diagnóstico radiológico de una enfermedad grave, es un pequeño consuelo que los expertos superaran el hombre medio en la calle.gorilla3

Promoción Global

gabapentinaAntecedentes: Los documentos internos de la industria farmacéutica proporcionan una ventana única para la comprensión de la estructura y los métodos de la promoción farmacéutica. Estos documentos han estado disponibles a través de litigios en materia de promoción de la gabapentina (Neurontin de Pfizer, Inc., Nueva York, Nueva York) para usos off-label.

Objetivo: Describir cómo la gabapentina fue promocionada, centrándose en el uso de la educación médica, investigación y publicación.

Fuentes de datos: documentos judiciales a disposición del público de Estados Unidos ex. rel David Franklin vs Pfizer, Inc., y Parke-Davis, División de Warner-Lambert Company , la mayoría de 1994 a 1998.

Extracción de datos: Todos los documentos fueron revisados ​​por un autor, con revisión selectiva por coautores. Las estrategias de marketing y tácticas fueron identificados mediante el uso de un proceso iterativo de revisión, discusión y re-examen de los documentos seleccionados.

SÍNTESIS: La promoción de la gabapentina es un proceso integral y multifacética. Consejos asesores, consultores, reuniones y eventos de formación continuada acreditados se han utilizado para difundir mensajes de promoción. Estas tácticas se aumentaron con el reclutamiento de líderes locales y la participación de líderes de opinión, que podrían ser utilizados para transmitir mensajes favorables sobre la gabapentina a sus colegas médicos. La investigación también se utilizaron para la comercialización mediante el fomento de la  participación de los profesionales en estudios de investigación, utilizando un gran estudio para avanzar en temas de promoción y aumentar su cuota de mercado, el pago a compañías médicas de comunicación para desarrollar y publicar artículos acerca de la gabapentina para la literatura médica, y la planificación para reprimir los resultados desfavorables del estudio.

Limitaciones: La mayoría de los documentos disponibles fueron presentados por la demandante, no puede representar una imagen completa de las prácticas de comercialización.

Conclusión: Las actividades consideradas tradicionalmente independientes del propósito promocional, incluyendo la formación médica continuada y la investigación, se utilizaron ampliamente para promover gabapentina. Se necesitan nuevas estrategias para garantizar una clara separación entre la actividad científica y comercial.

Ann Intern Med. 15 August 2006;145(4):284-293

M-health: much ado about nothing (2)

La m-health se basa en la  utilización de dispositivos electrónicos multimedia cómodos y fáciles de utilizar que son además móviles y ubicuos. Estas características los convierten en herramientas imprescindibles para los profesionales sanitarios, con solo adaptar (o crear de nuevo) aplicaciones informáticas, que ayuden a las tareas cotidianas de estos . Por este camino la m-health tiene un futuro fructífero ya que las bases están implantadas desde hace tiempo, a saber: un creciente parque de dispositivos portátiles (ligados la telefonía móvil sobre todo), el desarrollo de la tecnología wireless y la popularización de las aplicaciones informáticas para sistemas operativos “móviles” (apps).

mhealth11Sin embargo los peligros acechan y no son despreciables. El primero de ellos tiene que ver con las excesivas expectativas y con la magnificación de su importancia. El segundo y ligado con el anterior los inconvenientes de haberse convertido en tema de moda o tendencia. El tercero es olvidar, y muchos de sus proponentes lo hacen, que como toda intervención en medicina debe estar avalada por pruebas fehacientes de su utilidad y eficacia. El cuarto peligro, que no el último, tiene que ver con el aforismo de Peter Drucker: No hay cosa más inútil que hacer eficientemente aquello que en realidad no se debería hacer.

Veamos algunos ejemplos

Recientemente en una reunión, de esas que no le gusta al Sr Lobo, un guru pontificaba sobre la importancia de la m-health, hasta el punto de que obligaría a replantearse el modelo sanitario. Según este “experto” el papel de gatekeeper (portero) del médico de atención primaria ya no sería necesario. Se utilizaba como prototipo (minimalista) la detección del melanoma con aplicaciones móviles específicas. Especulaba con el hecho de que si con estas apps el paciente puede  diagnosticar(se) un melanoma en  pocos segundos, podría  acudir al especialista directamente sin necesidad de pasar por un filtro (percibido como) barrera de acceso al médico que de verdad cura.

Ampliando el modelo: Si con dispositivos y aplicaciones móviles, se puede seguir a los enfermos crónicos (el reto de la “cronicidad) desde el hospital, para que necesitamos un elemento humano intermedio percibido como ineficaz y gastoso. Se propone en definitiva de un cambio del sistema, sustituyendo al portero humano, por un portero automático, manejado por el paciente (empoderado).

Con indudables ventajas y beneficios ¿No?

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La exageración y la confluencias de intereses (no siempre confesables) es consustancial con el lanzamiento de toda nueva tecnología-Sin embargo el entusiasmo no puede incrementar la capacidad que se está otorgando a estas nuevas aplicaciones de la tecnología en sanidad y por supuesto tampoco da soporte para reclamar un cambio radical del sistema sanitario.

Un artículo pendiente de publicar publicado en la revista JAMA Dermatology con el gráfico título de: “Inexactitud diagnóstica de aplicaciones para teléfonos inteligentes en la detección del melanoma” contesta a los expertos en sus exageradas esperanzas en este conjunto de tecnologías.

En este estudio de precisión diagnóstica se evalúo  la sensibilidad, especificidad y valores predictivos de cuatro aplicaciones para teléfonos inteligentes (apps) en la detección de melanoma. Se utilizaron imágenes de lesiones dermatológicas pigmentadas, que habían sido analizadas tras su resección. Se usó como patrón oro de comparación el diagnostico anatomo-patológico final de cada una de estas lesiones. De las cuatro apps seleccionadas, tres se basaban en un algoritmo de identificación de la imagen, principalmente los bordes, y en la restante el reconocimiento se hacía por un dermatólogo experimentado la que se enviaban las imágenes por la red.

En cada aplicación se contrastaron un total de 188 imágenes de lesiones pigmentadas, de las cuales 60 eran melanomas y 128 lesiones benignas. La sensibilidad de las aplicaciones, o lo que es lo mismo el porcentaje de verdaderos positivos entre todas lesiones malignas, varió de 6,8% a 98,1% que fue precisamente la aplicación en la que el dermatólogo estaba involucrado. La especificidad y los valores predictivos se pueden ver en el artículo. Para los que les cuenta entender estos arcanos de la interpretación de las pruebas diagnósticas, los mismos datos se pueden representar en forma de frecuencias naturales, que parecen más intuitivas que las probabilidades, como hacemos en la figura con los datos de una de las apps que tuvo resultados promedio.

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Figura.- Medidas que determinan la validez y  seguridad de una apps en el diagnóstico de melanoma (sensibilidad, especificidad y valores predictivos) expresadas en forma de frecuencias naturales.

Tras analizar los datos los autores se plantean la fiabilidad de estas aplicaciones y afirman que estas pueden en potencia, dañar a los usuarios, no sólo por el mal rendimiento en el diagnóstico de melanoma, sino también por la posible omisión o retraso de atención médica estándar. La preocupación principal de los autores, que se puede hacer extensible a otras facetas de la práctica médica, es que el uso generalizado de dispositivos y aplicaciones sin regulación y/o aprobación previa, pudiera dar lugar a un daño mayor que el pretendido beneficio que proclaman.

Nuevos anticoagulantes: de donde sacan pa tanto como destacan

Nuevos anticoagulantes

por Rafael Alonso Roca

En los últimos días estamos leyendo en la prensa general declaraciones de representantes de Sociedades Científicas en actos patrocinados (o directamente organizados) por empresas farmacéuticas,  al respecto de la bondad de los nuevos fármacos anticoagulantes, frente a los clásicos antivitamina K (en nuestro medio el popular Sintrom®) a los que se le dedican calificativos como “tiranía”, “dictadura”, «esclavitud»“matarratas”, etc…

Ya en 2009 se publicaron comentarios de similares características cuando se presentó el ensayo RELY del dabigatran  , e incluso en 2005 cuando se comercializó el efímero ximelagatran, fármaco que se retiró del mercado por su toxicidad hepática  .

No podemos poner en duda el gran avance que supone disponer de una alternativa a fármacos como el acenocumarol o la warfarina, que requieren controles analíticos mensuales, precaución ante interacciones con fármacos, comidas y múltiples productos de herbolario, “preparación” ante intervenciones, etc…. Un fármaco que evite estos inconvenientes aportaría gran valor  a nuestro arsenal terapéutico, mucho más que los múltiples fármacos “copia” que salen al mercado con un precio muchas veces desorbitado, y que son financiados con dinero público, sin ninguna restricción.

Sin embargo, no podemos olvidar que  se trata de nuevos medicamentos  con un mecanismo de acción novedoso, que como anticoagulantes tienen efectos secundarios potencialmente graves o mortales (trombosis, hemorragias), y una gran cantidad de  pacientes potenciales (1-2% de nuestra población adulta), en gran parte ancianos frágiles y polimedicados.  A pesar de ensayos clínicos con gran número de pacientes, con estas particularidades y el precedente de un fármaco de la misma clase que hubo que retirar,  parece necesario recomendar PRUDENCIA, sobre todo desde la seriedad de las Sociedades Científicas.

Tomado del Wikipotorio

Hoy por hoy, los nuevos fármacos anticoagulantes presentan algunas carencias: la más importante es la falta de antídoto, lo que impide revertir la anticoagulación de inmediato ante una hemorragia grave o la necesidad de una intervención quirúrgica urgente, como sí podemos hacer con los antivitamina K clásicos. Otro inconveniente es la falta de una prueba analítica que nos indique si el paciente está correctamente anticoagulado. Esto es importante porque como sabemos por múltiples estudios con otros fármacos, e incluso en el RELY (con un porcentaje de abandonos sensiblemente superior a warfarina),la cumplimentación del tratamiento en la vida real es mucho menor que en los ensayos clínicos.

Aunque en menor intensidad y cantidad, también presentan interacciones farmacológicas, algunas con fármacos como amiodarona o verapamilo, bastante utilizados en la fibrilación auricular, y cuya repercusión clínica aún está por demostrar. Por último, hay que verificar la función renal, ya que están contraindicados con ciertos niveles de filtrado glomerular.  Estos inconvenientes no los tienen los anticoagulantes clásicos, ya que disponemos de la prueba de INR para valorar el nivel de anticoagulación, y de diferentes antídotos (vitamina K, plasma fresco, factor VII) para utilizar en función de la rapidez con que se desee la reversión.

Junto a estos problemas, están los inherentes a todos los nuevos fármacos, de los cuales se desconocen los efectos secundarios a largo plazo (más de los dos años de seguimiento de los ensayos clínicos) o muy raros (< 1/10.000), que sólo se podrán conocer con la experiencia tras su introducción en el mercado.

En cuanto a si son más eficaces y seguros, podemos ver los resultados en la tabla. en los ensayos clínicos todos ellos han demostrado una menor incidencia de hemorragia intracraneal , aunque se ha criticado la falta de ciego en la rama de warfarina en el estudio Rely de dabigatran, que puede sobredimensionar los beneficios del fármaco analizado. En cuanto a hemorragias mayores, no existieron diferencias con warfarina ni con dabigatran 150 mg ni con rivaroxaban, y sí con dabigatran 110mg. En cuanto a eficacia (prevención de trombos y embolias), tampoco dabigatran 110 mg y rivaroxaban encontraron diferencias, y sólo apixaban lo demostraron estadísticamente en sus ensayos clínicos.

Hemorragias intracraneales

Hemorragias mayores

Prevencion embolismos

Dabigatran 150

0,44%

NNT 227

ND

0,58%,

NNT 172

Dabigatran 110

0,51%

NNT 196

0,65%

NNT 153

ND

Rivaroxaban

0,25%

NNT 400

ND

ND

Apixaban

0,23%

NNT 434

0,96%,

NNT 104

0,33%,

NNT 300

Tabla.- Reducción de eventos con los nuevos anticoagulantes frente a los clásicos en los distintos ensayos clínicos. ND= No diferencias.

Como se ve, se ha evitado utilizar cifras relativas (porcentaje de reducción) que habitualmente se utilizan en la información comercial. En un subestudio del RELY, se observó que los mejores resultados de dabigatran 150 en cuanto a trombosis, y de dabigatran 110 en hemorragias, disminuyen hasta desaparecer cuanto mejor era el control de INR en los pacientes con warfarina. El grado de control de los pacientes con warfarina en el estudio ROCKET de rivaroxaban fue de sólo el 55% (se considera aceptable un control del 65%).

Todo ello no invalida la evidente utilidad terapéutica de estos nuevos fármacos, aunque  solo demostraran a largo plazo no inferioridad con repecto a los antivitamina K en cuanto a seguridad y eficacia, ya estarían aportando un gran avance al evitar los inconvenientes del seguimiento. Eso no impide que se haga una llamda a la prudencia en su uso; como se acaba de señalar en un importante informe de utilidad terapéutica de la Agencia Española del Medicamento del Ministerio de Sanidad, muy poco publicitado por cierto,  en el que se fijan unos criterios bastante coherentes para su manejo inicial.

Como ya sabemos, en el sistema nacional de salud es necesario un visado de Inspección para la prescripción de estos nuevos fármacos, este visado puede ser solicitado por los médicos de familia; esto es lógico, ya que uno de los criterios que se marca como condición para el visado es que “no se consiga un buen control del INR con acenocumarol/warfarina o que no sea a posible acceder a ese control”. En nuestro medio, desde los años 90, el seguimiento se realiza en su mayoría en los centros de atención primaria con aparatos de sangre capilar, lo que permite una gran accesibilidad al tratamiento por parte de los pacientes dentro del sistema público. Así, en la mayoría de las ocasiones los cardiólogos no se hacen cargo del seguimiento del tratamiento anticoagulante, y por tanto no están, con las condiciones actuales de visado, en la posición de prescribirlo sin conocer el grado de control. Es muy probable, casi seguro, que el tiempo y la investigación soslayen estos problemas, y que uno o varios de estos nuevos fármacos se impongan a los anticoagulantes clásicos a medio plazo. Pero en el momento actual, una vez más, se recomienda prudencia, y para ello es necesario que las Sociedades Científicas den información independiente, bien contrastada, señalando tanto ventajas como inconvenientes y evitando los visibles conflictos de interés.

Y como el lector habrá podido comprobar, hasta ahora no he hablado del coste. Es incuestionable que el cambio a un nuevo anticoagulante supone un coste inmediato (se ha calculado que el cambio de sólo un 10% de los pacientes anticoagulados supone un coste de 600.000 € por millón de habitantes). En nuestro país, de momento, es el sistema público de salud el que se hace cargo, en gran parte, de los costes de los nuevos tratamientos, y por tanto debería ser la sociedad la que decidiera el coste oportunidad de cada medida, con toda la información disponible, siempre que sea objetiva, no sesgada, y sin conflictos de interés visibles.

evidencia low cost

La revista BMJ ha publicado un muy interesante artículo de Yudkin, Lipska y  Montori, donde bajo el titulo “The idolatry of the surrogate” se hace un repaso de la variables subrogadas, intermedias, sustitutas o sucedáneas- como se les ha dado en llamar- y su importancia en la investigación y práctica clínica actual. Abunda en trabajos  y comentarios previos, como este claro articulo del Australia Prescriber o post de  blogs como rincón docente o sala de lectura ,o en el bulletin grog, aunque nunca es poco para hacer llegar a a los clínicos la importancia de tener la cosas claras en este tema.

Parece mentira pero son todavía muchos los colegas (especialistas incluidos, o sobre todo) que tratan colesteroles, microalbuminurias , fracciones de eyección, glucosas, hemoglobinas glicosiladas o densidades óseas, intentado unas metas de control del todo imposibles, y mucha veces contraproducentes en términos de variables que verdaderamente interesan al paciente.

Curiosamente y como se remarca en el párrafo que reproducimos a continuación, no solo los médicos o la industria caen (o fabrican) esta trampa. También los controladores de la calidad, los hacedores de guías y los mercaderes de incentivos se fían de las variables subrogadas y convierten su trabajo, y el de los demás, en una triste carrera para cumplir unos objetivos, que para nada son los que realmente importan.

 Los falsos ídolos

 ¿Por qué los médicos invierten en marcadores subrogados? La razón principal es que la evidencia se basa en ensayos clínicos centrados en el efecto sobre las variables subrogadas. Estas responden más rápido que las variables de resultado importantes para los pacientes, las subrogadas son más adecuadas como puntos finales en los ensayos clínicos que se deben completar con rapidez y a bajo costo. La evidencia que se construye de esta manera termina conformado la práctica médica y la política sanitaria. 

En consecuencia, los médicos ven esta evidencia (de bajo coste) convertida en guías, medidas de la calidad de la atención, y como objetivos de pago por rendimiento. Podríamos especular que los objetivos a corto plazo de la industria  farmacéutica contribuyen al predominio de las subrogadas en la práctica clínica. Pero este es un análisis simplista. Un punto de vista histórico más amplio nos lleva a ver una alianza  de intereses coincidentes entre defensores de la salud pública, científicos, médicos, sociedades profesionales y empresas de material de diagnostico e implicadas en el tratamiento

el año en revisión

La prestigiosa revista secundaria  Journal Watch General Medicine publica su General Medicine Year in Review 2011 donde se comentan y recogen los artículos que a juicio de sus directores resumen los hallazgos más importantes publicados este año en medicina clínica. Con la intención de  encontrar un equilibrio entre relevancia para la atención primaria, descubrir los estudios de referencia, y el impacto en  los medios y público general apuntan. Curiosamente y  como señala el @drbonis son en gran parte estudios sbre cosas que se hacian y que parece al la luz de nuevas pruebas que no son muy adecuadas. Esta claro que estamos en la epoca de la DES : desaprender, deprescripción, desandar el camino, ….etc..

Son sin que el orden signifique más o menos importancia:

  • USPSTF Recommends Against Prostate Cancer Screening Donde  el grupo de trabajo americano  determino que en la determinaciónn de la PSA en el screening del cáncer de próstata son mayores los daños que los beneficios para la mayoría de los hombres. Aunque en TVE todavía no se han enterado.
  • Screening for Lung Cancer: Radiography? No. Low-Dose CT? Maybe.
  • Ovarian Cancer Screening: No Effect on Mortality.
  • New Hepatitis C Drugs Improve Genotype 1 Response Rates.
  • Risk Stratification for CAD: What’s Worth Doing?
  • Aspirin for Preventing Colorectal Cancers and Other Solid Tumors
  • Selective and Nonselective NSAIDs Are Associated with Excess Cardiovascular Risk
  • Atypical Femur Fractures with Bisphosphonates. Que dio pie a una alerta de la  AEMPS y la recomendación de reevaluar y/o suspender el tratamiento con bifosfonatos  tras cinco años desde su inicio, aunque siempre hay expertos que opinan distinto.
  • Supplementation with Niacin or -3 Fatty Acids Is Ineffective for Secondary Prevention.
  • Which Strategies Are Best for Measuring BP and Diagnosing Hypertension?
  • Intermittent Budesonide in Preschool Children with Recurrent Wheezing

Un día cualquiera, en la vida de un médico

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Ten precaución con la promoción selectiva de estudios

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 Un día cualquiera, en la vida de un médico

 

Eulali Mariñelarena Mañeru.

Médica de familia. Coodinadora de la Unidad Docente de Medicina de Familia de Gipuzkoa. Mimebro del Grupo MBE de Osatzen*

* El texto y la presentación ha sido revisado por los miembros del grupo MBE de Osatzen

Presentación

http://prezi.com/som95mc4jm5m/sesgo-de-publicacion/

Hoy, al igual que siempre, recibo a cuatro visitadores médicos antes de lidiar con la intensa agenda, que hoy, como ayer, es modelo “a destajo”. Una vez más escucho las excelencias de productos ya conocidos y ampliamente prescritos pero, a su vez, me voy familiarizando con las novedades farmacoterapéuticas ante su pronta salida al mercado, lo que me asegura adelantarme en información a ese paciente experto en el manejo de Internet y que me vuelve loca.

Esta información viene acompañada de un bonito folleto publicitario donde existe la frase resumen, siguiendo las directrices de las mejores  escuelas de marketing, y los grandes resultados que avalan su mensaje. Por supuesto, rodeados siempre por el halo justiciero de la “p” o significación estadística.

Hoy casualmente vienen a presentarme varios fármacos para la próstata, lo cual me viene al pelo porque entre los citados tengo a Juan y tenemos pendiente la valoración de su clínica prostática.

“Esto parece interesante! ¿Será que va directo a la próstata?”

-“Vaya! Esto me lo tengo que mirar. No recuerdo bien este asunto de la DHT pero ciertamente consigue reducirla de forma muy importante.”

-“Pues mira: esto parece más interesante. Si algo tiene claro Juan es que no se quiere operar.”

Puede, sin embargo, que yo me muestre bastante escéptica a estos mensajes y prefiera recurrir a la búsqueda de los estudios que fundamentan los logros tan vitoreados. Mis pinitos en la MBE van dejando huella…

Quizás exista un ECA, metodológicamente bien hecho, con un gran número de pacientes y con unos resultados concluyentes.

Lo habitual será que encuentre estudios con un pequeño número de pacientes y con periodos de seguimiento cortos y yo, guiada por la prudencia, decida esperar a que la publicación de más estudios sobre el mismo fármaco puedan ser incorporados en un metaanálisis y el resultado final, más robusto, me ofrezca  mayor seguridad en la decisión que adopte.

Tras una tarde de “zapineo” en la tele −que nos muestra un mundo habitado por asesinos, violadores, traficantes, señores de la guerra, mentirosos, incitadores del miedo, politiquillos de poca monta, usurpadores de intimidades−, me pregunto si las publicaciones científicas se regirán por el mismo patrón que la difusión de noticias en los medios de comunicación de masas, ocultando otras realidades que no cumplen el requisito de ser noticiables.

Lo cierto es que, bien porque el propio investigador decide no publicar un estudio que no consigue avalar su hipótesis de partida, bien porque al editor no le gustan los estudios sin diferencias estadísticamente significativas, bien porque la ocultación de datos responde a una estrategia concreta, lo cierto es que tal y como muestra una RS de la colaboración Cochrane  los ensayos clínicos con resultados positivos tienen una mayor probabilidad de ser publicados que los ensayos clínicos con resultados no significativos o nulos (OR: 3,90; IC 95%: 2,68 a 5,68).(1)

Otra variante más de este sesgo consistente en la publicación incompleta de resultados, ya lo anunciaba la revista JAMA en 2004(2): el 50% de variables eficacia y el 65% de seguridad son publicadas de forma incompleta; significativamente más evidente en las variables sin diferencias significativas. Así lo confirman los datos preliminares del proyecto ORBIT (Outcome Reporting Bias in Trials), recientemente publicados. Tal y como podemos leer en el Rincón de Sísifo, la prevalencia de la publicación incompleta de los estudios es alta y generalmente los investigadores no son conscientes de las implicaciones de esta práctica tiene como objetivo cuantificar este sesgo en la presentación de resultados sobre la variable principal. Algunos datos preliminares ya publicados reafirman la frecuencia de esta práctica con poca consciencia de los investigadores sobre las consecuencias de ésta.

Si a todo ello  le sumamos el fenómeno de la duplicación, por el que los mismos resultados positivos son presentados como integrantes de estudios diferentes(3), la interpretación que hacemos, puede estar claramente distorsionada

Me pregunto… ¿tendrá esto consecuencias?: pues parece que sí, veamos unos ejemplos:

 

  • A lo largo de la década de los 80, el uso profuso de antiarrítmicos tras un IAM se estima que provocó miles de muertes prematuras, que quizás se hubiesen evitado de haberse dado a conocer los resultados del estudio realizado con el antiarrítmico lorcainida, pero que por razones comerciales no se llegó a comercializar ni se llegaron a publicar sus resultados(4).
  • El escándalo en torno a la ocultación de datos sobre el aumento de incidencia de infartos del VIOXX, finalmente retirado del mercado, es todavía reciente(5).
  • La eficacia de la reboxetina, antidepresivo con gran cuota de mercado en Alemania, basada en resultados sobre sólo 1.600 pacientes de los 4.600 estudiados ha provocado la amenaza de retirada de financiación de la agencia alemana del medicamento (IQWIG). Tras una nueva reevaluación de los datos, publicados y no publicados, patrocinada por la propia agencia se ha descubierto que reboxetina es inferior a otros ISRS con los que se compara y sin diferencias significativas frente a placebo(6).
  •  La valoración conjunta de datos publicados y no publicados sobre el tratamiento de la depresión en la infancia y la adolescencia sugiere un perfil beneficio/riesgo desfavorable para los ISRS, excepto para la fluoxetina, contrariamente a lo que se sabía en base a los datos publicados(7).
  • La reciente suspensión de la comercialización de la rosiglitazona, por su relación con el aumento de eventos cardiovasculares(8), es otro claro ejemplo de ocultación de datos por parte de la industria farmacéutica a la comunidad científica.

Ante esta situación de zozobra: ¿Qué se puede hacer?… Pues algunas medidas les corresponde tomarlas a otros:

  1.  Implantar un registro de todos los ensayos clínicos que se vayan a realizar y la información que deben contener(9).
  • Regular el libre acceso a los ensayos clínicos.
  • Acordar por parte del consejo editorial de las revistas la no publicación de estudios que no cuenten con el registro previo.
  • Sensibilizar a los investigadores en la relevancia de los datos aun cuando no encuentren diferencias significativas.

-“Pero y yo ¿qué puedo hacer?”

Ante la lectura de una RS comprobar si:

Se describe búsqueda de literatura gris, contacto con autores.

  • ¿Han utilizado restricción de idioma?: Los autores cuyo idioma no es el inglés suelen publicar resultados positivos en revistas en inglés, ya que éstas poseen mayor impacto internacional. Los resultados negativos tienden a publicarse en revistas en otros idiomas diferentes al inglés.
  • Se conoce la fuente de financiación: Los ECAs financiados por la industria presentan mayor probabilidad de presentar resultados favorables a la intervención estudiada y menor probabilidad de haber publicado sus resultados transcurridos dos años de su finalización(10).
  • Describen algún método para detectar un posible sesgo de publicación.
  • Recordar que ante la información del folleto publicitario:
    • Huir de la seducción de la “p” y de la frase resumen.
    • Valorar el resultado que nos muestran y preguntarnos con mirada del paciente si es el importante.
    • Escudriñar la representación gráfica no vaya a ser que encontremos los gráficos manipulados.
    • Mirar la bibliografía que sustenta las afirmaciones: ¿son comunicaciones a congresos o posters ?

Puedo finalmente consultar cualquiera de los estupendos boletines o blogs farmacoterapéuticos que están disponibles en la red o bien Iniciativas como la crítica a la publicidad de nuevos medicamentos del Comité Vasco de evaluación de nuevos medicamentos, que pueden ayudarnos a desenmascarar las medias o la ausencia de verdades que en un alto porcentaje de los casos se publicitan.

 

Bibliografía

1.   Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):MR000006.

2.   Chan AW, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004;291(20):2457-65.

3.   interpretando la literatura médica:¿Qué necesito saber?. Parte I. INFAC [Internet]. 2006; 14(7).

4.   Cowley AJ, Skene A, Stainer K, Hampton JR. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. International Journal of Cardiology. 1993;40(2):161-6.

5.   Topol EJ. Failing the Public Health — Rofecoxib, Merck, and the FDA. New England Journal of Medicine. 2004;351(17):1707-9.

6.   Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Härter M, Kromp M, Kaiser T, et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010;341.

7.   Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet. 2004;363(9418):1341-5.

8.   Juurlink DN. Rosiglitazone and the Case for Safety Over Certainty. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2010;304(4):469-71.

9.   De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med. 2004;351(12):1250-1.

10. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review.  BMJ. England2003. p. 1167-70.

A no ser que en el documento figure lo contrario este trabajo se encuentra dentro de la Iniciativa para una Prescripción Prudente por Varios Autores sujeta a una licencia Creative Commons un Reconocimiento-NoComercial-CompartirIgual 3.0 Unported (CC BY-NC-SA 3.0)

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Ten precaución con la promoción selectiva de estudios

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Un día cualquiera, en la vida de un médico

 

Eulali Mariñelarena Mañeru.

Médica de familia. Coodinadora de la Unidad Docente de Medicina de Familia de Gipuzkoa. Mimebro del Grupo MBE de Osatzen*

* El texto y la presentación ha sido revisado por los miembros del grupo MBE de Osatzen

Presentación

http://prezi.com/som95mc4jm5m/sesgo-de-publicacion/

Texto:

 

Hoy, al igual que siempre, recibo a cuatro visitadores médicos antes de lidiar con la intensa agenda, que hoy, como ayer, es modelo “a destajo”. Una vez más escucho las excelencias de productos ya conocidos y ampliamente prescritos pero, a su vez, me voy familiarizando con las novedades farmacoterapéuticas ante su pronta salida al mercado, lo que me asegura adelantarme en información a ese paciente experto en el manejo de Internet y que me vuelve loca.

Esta información viene acompañada de un bonito folleto publicitario donde existe la frase resumen, siguiendo las directrices de las mejores  escuelas de marketing, y los grandes resultados que avalan su mensaje. Por supuesto, rodeados siempre por el halo justiciero de la “p” o significación estadística.

Hoy casualmente vienen a presentarme varios fármacos para la próstata, lo cual me viene al pelo porque entre los citados tengo a Juan y tenemos pendiente la valoración de su clínica prostática.

-“Esto parece interesante! ¿Será que va directo a la próstata?”

-“Vaya! Esto me lo tengo que mirar. No recuerdo bien este asunto de la DHT pero ciertamente consigue reducirla de forma muy importante.”

-“Pues mira: esto parece más interesante. Si algo tiene claro Juan es que no se quiere operar.”

Puede, sin embargo, que yo me muestre bastante escéptica a estos mensajes y prefiera recurrir a la búsqueda de los estudios que fundamentan los logros tan vitoreados. Mis pinitos en la MBE van dejando huella…

Quizás exista un ECA, metodológicamente bien hecho, con un gran número de pacientes y con unos resultados concluyentes.

Lo habitual será que encuentre estudios con un pequeño número de pacientes y con periodos de seguimiento cortos y yo, guiada por la prudencia, decida esperar a que la publicación de más estudios sobre el mismo fármaco puedan ser incorporados en un metaanálisis y el resultado final, más robusto, me ofrezca  mayor seguridad en la decisión que adopte.

Tras una tarde de “zapineo” en la tele −que nos muestra un mundo habitado por asesinos, violadores, traficantes, señores de la guerra, mentirosos, incitadores del miedo, politiquillos de poca monta, usurpadores de intimidades−, me pregunto si las publicaciones científicas se regirán por el mismo patrón que la difusión de noticias en los medios de comunicación de masas, ocultando otras realidades que no cumplen el requisito de ser noticiables.

Lo cierto es que, bien porque el propio investigador decide no publicar un estudio que no consigue avalar su hipótesis de partida, bien porque al editor no le gustan los estudios sin diferencias estadísticamente significativas, bien porque la ocultación de datos responde a una estrategia concreta, lo cierto es que tal y como muestra una RS de la colaboración Cochrane  los ensayos clínicos con resultados positivos tienen una mayor probabilidad de ser publicados que los ensayos clínicos con resultados no significativos o nulos (OR: 3,90; IC 95%: 2,68 a 5,68).(1)

Otra variante más de este sesgo consistente en la publicación incompleta de resultados, ya lo anunciaba la revista JAMA en 2004(2): el 50% de variables eficacia y el 65% de seguridad son publicadas de forma incompleta; significativamente más evidente en las variables sin diferencias significativas. Así lo confirman los datos preliminares del proyecto ORBIT (Outcome Reporting Bias in Trials), recientemente publicados. Tal y como podemos leer en el Rincón de Sísifo, la prevalencia de la publicación incompleta de los estudios es alta y generalmente los investigadores no son conscientes de las implicaciones de esta práctica tiene como objetivo cuantificar este sesgo en la presentación de resultados sobre la variable principal. Algunos datos preliminares ya publicados reafirman la frecuencia de esta práctica con poca consciencia de los investigadores sobre las consecuencias de ésta.

Si a todo ello  le sumamos el fenómeno de la duplicación, por el que los mismos resultados positivos son presentados como integrantes de estudios diferentes(3), la interpretación que hacemos, puede estar claramente distorsionada

Me pregunto… ¿tendrá esto consecuencias?: pues parece que sí, veamos unos ejemplos:

 

  • A lo largo de la década de los 80, el uso profuso de antiarrítmicos tras un IAM se estima que provocó miles de muertes prematuras, que quizás se hubiesen evitado de haberse dado a conocer los resultados del estudio realizado con el antiarrítmico lorcainida, pero que por razones comerciales no se llegó a comercializar ni se llegaron a publicar sus resultados(4).
  • El escándalo en torno a la ocultación de datos sobre el aumento de incidencia de infartos del VIOXX, finalmente retirado del mercado, es todavía reciente(5).
  • La eficacia de la reboxetina, antidepresivo con gran cuota de mercado en Alemania, basada en resultados sobre sólo 1.600 pacientes de los 4.600 estudiados ha provocado la amenaza de retirada de financiación de la agencia alemana del medicamento (IQWIG). Tras una nueva reevaluación de los datos, publicados y no publicados, patrocinada por la propia agencia se ha descubierto que reboxetina es inferior a otros ISRS con los que se compara y sin diferencias significativas frente a placebo(6).
  •  La valoración conjunta de datos publicados y no publicados sobre el tratamiento de la depresión en la infancia y la adolescencia sugiere un perfil beneficio/riesgo desfavorable para los ISRS, excepto para la fluoxetina, contrariamente a lo que se sabía en base a los datos publicados(7).
  • La reciente suspensión de la comercialización de la rosiglitazona, por su relación con el aumento de eventos cardiovasculares(8), es otro claro ejemplo de ocultación de datos por parte de la industria farmacéutica a la comunidad científica.

Ante esta situación de zozobra: ¿Qué se puede hacer?… Pues algunas medidas les corresponde tomarlas a otros:

  • Implantar un registro de todos los ensayos clínicos que se vayan a realizar y la información que deben contener(9).
  • Regular el libre acceso a los ensayos clínicos.
  • Acordar por parte del consejo editorial de las revistas la no publicación de estudios que no cuenten con el registro previo.
  • Sensibilizar a los investigadores en la relevancia de los datos aun cuando no encuentren diferencias significativas.

-“Pero y yo ¿qué puedo hacer?”

Ante la lectura de una RS comprobar si:

  • Se describe búsqueda de literatura gris, contacto con autores.
  • ¿Han utilizado restricción de idioma?: Los autores cuyo idioma no es el inglés suelen publicar resultados positivos en revistas en inglés, ya que éstas poseen mayor impacto internacional. Los resultados negativos tienden a publicarse en revistas en otros idiomas diferentes al inglés.
  • Se conoce la fuente de financiación: Los ECAs financiados por la industria presentan mayor probabilidad de presentar resultados favorables a la intervención estudiada y menor probabilidad de haber publicado sus resultados transcurridos dos años de su finalización(10).
  • Describen algún método para detectar un posible sesgo de publicación.
  • Recordar que ante la información del folleto publicitario:
    • Huir de la seducción de la “p” y de la frase resumen.
    • Valorar el resultado que nos muestran y preguntarnos con mirada del paciente si es el importante.
    • Escudriñar la representación gráfica no vaya a ser que encontremos los gráficos manipulados.
    • Mirar la bibliografía que sustenta las afirmaciones: ¿son comunicaciones a congresos o posters ?

Puedo finalmente consultar cualquiera de los estupendos boletines o blogs farmacoterapéuticos que están disponibles en la red o bien Iniciativas como la crítica a la publicidad de nuevos medicamentos del Comité Vasco de evaluación de nuevos medicamentos, que pueden ayudarnos a desenmascarar las medias o la ausencia de verdades que en un alto porcentaje de los casos se publicitan.

 

Bibliografía

1.   Hopewell S, Loudon K, Clarke MJ, Oxman AD, Dickersin K. Publication bias in clinical trials due to statistical significance or direction of trial results. Cochrane Database Syst Rev. 2009(1):MR000006.

2.   Chan AW, Hróbjartsson A, Haahr MT, Gøtzsche PC, Altman DG. Empirical evidence for selective reporting of outcomes in randomized trials: comparison of protocols to published articles. JAMA. 2004;291(20):2457-65.

3.   interpretando la literatura médica:¿Qué necesito saber?. Parte I. INFAC [Internet]. 2006; 14(7).

4.   Cowley AJ, Skene A, Stainer K, Hampton JR. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. International Journal of Cardiology. 1993;40(2):161-6.

5.   Topol EJ. Failing the Public Health — Rofecoxib, Merck, and the FDA. New England Journal of Medicine. 2004;351(17):1707-9.

6.   Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Härter M, Kromp M, Kaiser T, et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010;341.

7.   Whittington CJ, Kendall T, Fonagy P, Cottrell D, Cotgrove A, Boddington E. Selective serotonin reuptake inhibitors in childhood depression: systematic review of published versus unpublished data. Lancet. 2004;363(9418):1341-5.

8.   Juurlink DN. Rosiglitazone and the Case for Safety Over Certainty. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 2010;304(4):469-71.

9.   De Angelis C, Drazen JM, Frizelle FA, Haug C, Hoey J, Horton R, et al. Clinical trial registration: a statement from the International Committee of Medical Journal Editors. N Engl J Med. 2004;351(12):1250-1.

10. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review.  BMJ. England2003. p. 1167-70.

A no ser que en el documento figure lo contrario este trabajo se encuentra dentro de la Iniciativa para una Prescripción Prudente por Varios Autores sujeta a una licencia Creative Commons un Reconocimiento-NoComercial-CompartirIgual 3.0 Unported (CC BY-NC-SA 3.0)