Categoría: Investigación en medicina

Musculo y estatinas

El estudio StatinWISE, publicado a principios de 2021 en BMJ, sorprende por tres razones: la primera por su metodología, ya que emplea un diseño poco conocido como el ensayo de n igual a 1 a; la segunda, porque pone de relieve un problema frecuente y tercero porque da resultados que, sin duda, resultan polémicos. El artículo en cuestión es un ensayo n = 1 (más bien una serie de ensayos n = 1) multicéntrico, aleatorizado y controlado con 200 pacientes que habían interrumpido poco antes el tratamiento con estatinas o estaban considerando interrumpirlo, debido a síntomas musculares. Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria a una secuencia de seis períodos de tratamiento (de 2 meses cada uno) doble ciego, con 20 mg de atorvastatina una vez al día o placebo con doble ciego. El análisis primario comparó los síntomas musculares evaluados por los participantes en una escala visual analógica (0-10) durante los períodos de estatina o placebo. Los participantes incluidos en el análisis no mostraron diferencia en las puntuaciones de los síntomas musculares en los períodos de estatinas y los de placebo (diferencia de medias de estatinas menos placebo –0,11, intervalo de confianza del 95%: de –0,36 a 0,14; p = 0,40). En cuanto a los resultados secundarios: un 88% dijeron, a los 3 meses de finalizar el último tratamiento, que el ensayo había sido útil; dos tercios de los participantes que completaron el ensayo informaron que reiniciarían el tratamiento a largo plazo con estatinas que habían seguido con anterioridad. La suspensión de la medicación debido a síntomas musculares no tolerables fue del 9% durante el período de estatinas y del 7% durante el período de placebo.

Los resultados de este estudio es probable que sean válidos, pero ponen muy en cuestión una creencia arraigada en Atención Primaria y que, a tenor de los resultados, parece que ha sido exagerada. Cuando un paciente consulta por síntomas musculares frecuentes, como dolor, debilidad, sensibilidad, rigidez o calambres, es un clásico en las consultas, achacarlos a la toma de estatinas. Se ha sumado a la lista de efectos adversos comunes de medicamentos muy utilizados que cualquier profesional tiene en mente. Sin embargo, aunque la percepción por parte de pacientes y profesionales sea esa, parece que los dolores musculares por estatinas no tienen la entidad, ni la frecuencia que, por ejemplo, las cefaleas y edemas maleolares de los antagonistas del calcio, o la tos por inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Además, los resultados sugieren que muchos de estos síntomas serían atribuibles al efecto nocebo. Detener el tratamiento con estatinas debido a estos síntomas musculares inespecíficos no graves, puede tener algún beneficio, como es el caso de una indicación terapéutica no adecuada, tan frecuente con estos fármacos, pero no deja de ser una treta, no muy elegante. Además, puede ocasionar un perjuicio si, como sucedió en el estudio, alrededor del 70% de los participantes tenían enfermedad cardiovascular conocida que requería tratamiento para la prevención del riesgo cardiovascular.

a El ensayo clínico de N igual a 1 es un tipo de ensayo en el que toda la población se limita a un paciente que recibe consecutivamente y por períodos de tiempo el fármaco o intervención y el comparador o placebo, el orden de administración de los tratamientos comparados se determina de manera aleatoria; podríamos decir que el paciente hace su propio control en períodos consecutivos.

Publicado en Bravo Toledo R. Leyendas en la consulta de una médica de familia. AMF 2021; 17(8); 489-490

Enfriamiento después de un paro cardíaco: la esclerosis de la moda terapéutica

Traducción libre de Cooling After Cardiac Arrest – The Sclerosis of Therapeutic Fashion por John Mandrola

La historia de cómo una terapia ineficaz ha persistido durante décadas

Una inversión reciente en una práctica establecida en cardiología proporciona un hermoso ejemplo de cómo la ciencia sesgada, el conflicto de intereses intelectuales y el sesgo de intervención pueden llevar por el mal camino a la práctica médica, durante dos décadas.

La práctica en reversión implica el cuidado de los supervivientes de paro cardíaco. Se llama control de temperatura dirigido o hipotermia inducida. Más simple: enfriamiento.

Como consultor de arritmias, a menudo me piden que vea a supervivientes de paro cardíaco en la UCI. Lo que se ve es un espectáculo: el paciente está sedado, paralizado, conectado al aparato de refrigeración y casi siempre atendido por un miembro del personal de la UCI.

Cada vez que veo algo tan laborioso y agresivo, me pregunto sobre la evidencia. La parte marciana neutral de mi cerebro pregunta: ¿todo esto realmente ayuda?

La respuesta más corta es no, no lo hace.

Tenga en cuenta que la relevancia de esta historia se extiende más allá de los detalles de una terapia de UCI, ya que la mayoría de nosotros no somos médicos de la UCI.

La gran historia es cómo una práctica agresiva se convirtió en moda terapéutica a pesar de la evidencia de mala calidad. luego, incluso cuando la evidencia publicada mostró que no funcionó, la práctica persistió.

Hay cuatro capítulos en esta historia:

Capítulo 1: El viento de cola de la plausibilidad:

El paro cardíaco hace que el cerebro se vea privado de oxígeno y nutrientes. Cuanto más largo sea el período sin flujo sanguíneo, mayor será la lesión cerebral.

El enfriamiento rápido puede reducir la demanda de nutrientes y reducir la lesión cerebral. El enfriamiento, por ejemplo, se usa durante algunas cirugías en las que detiene transitoriamente el flujo sanguíneo al cerebro. Los estudios en animales sugirieron que el enfriamiento mitigaba el daño cerebral después de un paro cardíaco.

En otras palabras: el enfriamiento después de un paro cardíaco tiene sentido. Dado que la lesión de órganos ocurre cuando la demanda de nutrientes supera el suministro, el enfriamiento reduce la demanda y eso puede reducir la lesión cerebral.

El problema es que enfriar a un ser humano no es poca cosa. Bajar a 33 grados requiere colocar al paciente en un sistema de enfriamiento, con almohadillas envueltas alrededor del cuerpo. Esto induce escalofríos, que luego se suprimen con sedación intensa y agentes paralíticos.

Luego está el hecho de que las funciones normales del cuerpo se optimizan a 37 °grados (C). El enfriamiento puede afectar la presión arterial, aumentar el riesgo de infección, disminuir la frecuencia cardíaca, inducir arritmia y prolongar el tiempo hasta la vigilia.  El enfriamiento también requiere mucha atención profesional: más extracciones de sangre, monitoreo y tiempo de personal.

Capítulo 2: Los estudios de 2002:

En 2002, el New England Journal of Medicine publicó dos estudios que sugerian que el enfriamiento mejora los resultados en los sobrevivientes de un paro cardíaco.

Un estudio australiano (Bernard et al) comparó solo 77 pacientes y encontró que la supervivencia con una buena función neurológica ocurrió en el 49% del grupo de enfriamiento frente al 26% en el grupo de control. Los autores hicieron conclusiones cautelosas, llamando a sus observaciones «preliminares», utilizando la frase «parece mejorar los resultados» para describir sus hallazgos.

El segundo estudio, llamado estudio de hipotermia después de un paro cardíaco o HACA, comparó el enfriamiento en 275 pacientes. Se observó un resultado neurológico favorable en el 55% en el grupo enfriado frente al 39% en el grupo de temperatura normal. Además, la tasa de mortalidad también fue un 14% más baja en el grupo de enfriamiento.

Ambos ensayos fueron susceptibles de sesgo. Por ejemplo, ninguno de los ensayos utilizó el cegamiento en la decisión de terminar la atención que se proporcionaba al paciente. Los defensores del enfriamiento podrían haber estado menos dispuestos a retirar la atención en pacientes asignados al brazo de enfriamiento. La preocupación más evidente fue que: las grandes reducciones en la muerte (14% en el ensayo HACA) parecen altamente sospechosas de ser un valor atípico, porque ninguna terapia de UCI, nunca, ha logrado tal reducción.

Las debilidades de estos dos estudios no importaron. El enfriamiento se convirtió en el estándar de atención durante más de una década hasta que llegó el siguiente ensayo en 2013.

Capítulo 3: El estudio de 2013:

El ensayo TTM  comparó 33 grados frente a 36 grados en sobrevivientes de paro cardíaco posterior en una muestra más grande de 975 pacientes. En esta prueba más rigurosa, no hubo diferencias en la muerte o la función neurológica. Además, el brazo de enfriamiento tuvo más eventos adversos. Los autores concluyeron que TTM no proporcionó evidencia de que el enfriamiento a 33 grados tuviera algún  beneficio sobre 36 grados.

Uno pensaría que esto acabaría con el enfriamiento. Pero no fue así. El enfriamiento de los pacientes siguió siendo la norma. Las guías de práctica clínica recomendaban 33 o 36 grados.

El intensivista Josh Farkas, MD, postula que el enfriamiento persiste debido al sesgo del status quo. Recientemente fui a un curso de la Asociación Americana del Corazón sobre soporte vital cardíaco avanzado y se recomendó el enfriamiento.

Capítulo 4: El estudio de 2021

Siete años después del ensayo TTM no significativo, NEJM publicó el ensayo TTM2,  que inscribió a 1850 supervivientes de paro cardíaco a 33 grados frente a la normotermia (con prevención de la fiebre). Los autores también ocultaron a los médicos y las familias ante la decisión de abandonar la atención.

Los resultados fueron claros: no hubo diferencias en la motalidad ni en los resultados neurológicos. Hubo más arritmias, mayor uso de bloqueantes neuromusculares y más tiempo en el ventilador en el brazo de enfriamiento.

Cualquier observador neutral pensaría que este sería el final del enfriamiento de los pacientes que sobreviven a un paro cardíaco. La estrategia invasiva más agresiva no proporcionaba ninguna diferencia en los resultados, causaba más efectos adversos y requería más atención de enfermería. Ahora había dos ensayos grandes y rigurosos que no mostraban ningún beneficio.

Pero no estoy tan seguro.

El editorial  que acompaña al ensayo TTM2 es increíblemente claro y presagia la dificultad de des-adoptar una terapia ya acomoadada.

La conclusión clave del ensayo TTM2 para los médicos debe ser que el manejo específico de la temperatura que involucra farmacoterapia, dispositivos de enfriamiento y pronóstico neurológico oportuno, es una estrategia de tratamiento crucial para mejorar los resultados en pacientes que han tenido un paro cardíaco.

La temperatura objetivo, a discreción del médico, podría ser de 33 ° C, 36 ° C o 37.5 ° C o menos.

¿De verdad?

Para llevar a casa

El ensayo original de Bernard et al en 2002 advirtió explícitamente que estos eran datos preliminares. Pero los dos primeros ensayos, aunque defectuosos, establecieron el enfriamiento como moda terapéutica. Tan fuerte era esa moda, que los resultados no significativos del ensayo TTM 2013 no la movieron.

Y ahora, después del segundo gran ensayo TTM2 no significativo, todavía debería ser difícil adoptar el enfriamiento a 33 grados como intervención.

La historia de enfriamiento subraya dos sesgos importantes que los médicos (y los pacientes) deben tener en cuenta.

El primero es el exceso de confianza. En un estudio encuesta reciente, Dan Morgan y sus colegas, encontraron que los médicos sobreestiman masivamente los beneficios de los tratamientos. Su estudio involucró terapias simples como estatinas y control de la presión arterial, pero supongo que las intervenciones agresivas más grandes engendran aún más exceso de confianza.

El otro factor es el sesgo de intervención.

Los médicos prefieren los errores de acción más que la omisión. Usando argumentos condicionales y datos observacionales, mi amigo y coautor frecuente Andrew Foy, junto con Ed Filippone, MD, encontraron un caso solido para el sesgo de intervención en Medicina. Y no es simplemente medicina defensiva. Es como si viniéramos preprogramado para intervenir.

Lo inusual del enfriamiento es que, a diferencia de muchas otras terapias de bajo valor (piense en la detección cardiovascular), el conflicto de intereses financieros no parece ser un factor.

Más bien, el enfriamiento persiste más a partir de un conflicto intelectual profundamente arraigado, como es el caso de: esto tiene sentido, lo hemos hecho siempre, y debemos continuar haciéndolo. Este pensamiento probablemente tenga una intención benéfica: los supervivientes de un paro cardíaco tienen un mal pronóstico, por lo que más debe ser mejor.

Pero los dos grandes ensayos recientes de TTM muestran que más no es mejor; es peor. Mayores costos, más efectos adversos y ningún beneficio en la eficacia.


La desaprobación del enfriamiento agresivo a 33 grados ocurrirá. El nuevo estándar de atención se convertirá en el mantenimiento de la temperatura normal y evitar la fiebre.

Después de unos años, la práctica del enfriamiento se olvidará, como el error de tratar las ESV después del IM. Pero creo que esta historia debe ser preservada, por el bien del aprendizaje.

Las lecciones aquí son muchas: el peligro de aceptar intervenciones basadas en estudios defectuosos y plausibilidad; el poder de la moda terapéutica, el exceso de confianza y el sesgo de intervención de los médicos, pero sobre todo el increíble poder de los ensayos controlados aleatorios adecuados para enseñarnos lo que funciona y lo que no. Esta historia nos indica la necesidad de tener evidencia de ensayos aleatorios adecuados antes de adoptar una intervención agresiva y costosa.

Los golfos apandadores

Cuando hace veinticinco años publicaba junto a Concepción Campos, un trabajo sobre comunicación de reacciones adversas a medicamentos por médicos de atención primaria, nos topamos con un hallazgo que nos sorprendió mucho: la presencia, porcentualmente pequeña pero no despreciable de faltas de ética en el proceso de publicación científica, en concreto de publicaciones duplicadas, publicaciones salami y meat extender.

Las publicaciones “meat extender” (expansores de carne) consistían en publicaciones que, a la manera de los aditivos que se emplean para dar volumen a la carne, se duplican artificialmente por la técnica de añadir resultados o casos clínicos a series previamente publicadas; se publica un artículo con las mismas conclusiones que uno anterior al que únicamente se han añadido más datos o casos. La extensa y amplia revisión bibliográfica que realizan los autores de revisiones sistemáticas ha confirmado que estas prácticas, lejos de disminuir, han aumentado, seguramente debido a la falta de una política editorial homogénea, extendida y clara.

Con todo, no dejan de ser manifestaciones menores de fraude científico, mucho más importante son la invención, la falsificación y la manipulación datos. Todos presentes en un caso que encontró Paddy Ekkekakis, psicólogo especializado en psicología del ejercicio y profesor en la universidad de Iowa, en uno de sus cursos de «Evaluación crítica para la práctica basada en la evidencia”. En estos cursos sus alumnos eligen un metanálisis, sobre un tema de su elección para intentar replicarlo, de tal forma que este ejercicio de ingeniería inversa les sirve de un estupendo aprendizaje de lectura crítica.

Como expone el propio P Ekkekakis en Twitter, (consultar hilo) uno de los elegidos fue un metanálisis de ensayos clínicos donde se comparaba ejercicio físico frente a control en enfermedad renal crónica. Se trataba de una revisión titulada Physical Exercise and Patients with Chronic Renal Failure: A Meta-Analysis publicado en Biomed Research International, revista anual presente en las principales bases de datos y con factor de impacto en 2019 de 2.276. La revisión evaluaba como intervencion programas diversos de ejercicio físico y como variables de resultado, los niveles de presión arterial y el nivel máximo de consumo de oxígeno en pacientes con insuficiencia renal en hemodiálisis.

MIentras trabajaban con este metanálisis los alumnos empezaron a pensar que estaban equivocados, que no sabían lo suficiente. Al profesor le paso los mismo

Una primera lectura encontró algunos errores, inconsistencias y falta información suficiente para hacer una lectura crítica. Nada que no hubieran visto antes, además en una carta de respuesta publicada en la misma revista se hacían eco de algunos de estas faltas.

La sorpresa surgió cuando se recuperaron los artículos analizados en el metanálisis

Como se puede ver en el hilo de @Ekkekakis, de los nueve artículos seleccionados, solo dos eran auténticos ensayos clínicos aleatorizados (RCT) a pesar de que en los criterios de selección se señalaba explícitamente que debían de ser RCTs.

En los siete artículos restantes hay una variedad de irregularidades, desde que él no tenía nada que ver con el tema, hasta uno que utiliza los niveles séricos de sodio (Na) del estudio como valores de presión arterial media, pasando por, al menos dos, en que los datos estaban claramente inventados

Como ejemplo, un artículo incluido en el metanálisis, Henrique (2010) fue una intervención no controlada (un solo grupo). Los meta-analistas utilizaron los números de presión arterial sistólica basal como la tensión del «grupo de control» y la final como la del grupo ejercicio dividieron el tamaño de la muestra (N = 14) por 2, diciendo que cada «grupo» tenía 7 participantes.

Este tremendo engaño, abunda en lo que ya hace un tiempo denunciara Ioannidis sobre la producción masiva de revisiones sistemáticas y metanálisis redundantes, engañosos y conflictivos, muchos de ellos procedentes de China.

El profesor lo denuncio en Twitter y se puso en conocimiento de los editores de la revista sin que hasta la fecha se haya tomado ninguna medida (comunicación personal).

El asunto seria divertido si no tuviera las implicaciones que tiene: la diseminación del conocimiento científico engañoso. La revisión ha recibido hasta hoy en Google Académico 53 citas. Una revisión de los 18 artículos citantes localizados vía PubMed y WOS, mostraba que más del 80% se apoyaban en las conclusiones del articulo fraudulento (revisión personal).

Aspectos éticos de las publicaciones científicas

Aprovechando que me he inscrito un webinar sobre ética en las publicaciones científicas recupero un viejo articulo publicado en  JANO 1997; 52 (1208): 74-76  y basado en la ponencia a las Sextas Jornadas Gallegas de Medicina Familiar y Comunitaria, a las que tuvo la gentileza  de invitarme Carlos González Guitián. 

Aspectos éticos de las publicaciones científicas

Hace unos años la revista British Journal of Obstetrics and Gynecology, publicó un caso clínico en el que los autores describían la implantación del feto de un embarazo ectópico en el útero de una joven y el posterior parto de un niño sin complicaciones. El artículo resultó ser falso e implicaba además como coautor al director de la revista. Este suceso se añadía a una serie de casos de similares características, que han puesto en evidencia los principios de la conducta profesional concernientes a la publicación de la investigación médica  Aunque no existe un consenso en cuanto a definiciones y clasificación, se les suele agrupar de forma general bajo el epígrafe de mala conducta científica (scientific misconduct ), que incluiría tanto las faltas graves, como el fraude científico, y  prácticas menores relacionadas con el proceso último de la publicación

Fraude científicoInvenciónEl fraude científico nunca ha sido una práctica generalizada. Se puede presentar de diversas formas; la Invención, en la que los autores «fabrican» la totalidad o parte de los datos de un estudio remitido para publicación.
Falsificación y manipulación datosLa Falsificación consiste en proporcionar datos o métodos falsos dentro de un estudio. Los datos correctos existen, pero los autores modifican los valores a su antojo con el fin de obtener un resultado favorable a la hipótesis del estudio. Formas menores de este tipo de fraude son las que, el considerado padre de los ordenadores Babage, denominó «de recorte y de cocina» Trimming and cooking. «El recortador poda pequeños elementos, aquí y allá, de las observaciones que más difieren en exceso de la media y los agrega a aquellas que son demasiado pequeñas con el propósito de lograr un ajuste equilibrado». “El cocinero hace multitud de observaciones y solo elige las que concuerdan con su hipótesis»
PlagioEl Plagio o apropiación de ideas o frases de otros artículos, presentándose como trabajo original y sin citar la fuente, constituye otra forma de fraude.  
Faltas de ética en el proceso de publicaciónAutoría ficticiaEl concepto de autor en las publicaciones científicas se aplica a los que redactan el original y a la vez contribuyen sustancialmente al desarrollo de la investigación. Sin embargo, es práctica común el incluir a otras personas que no cumplen estos requisitos dándose el fenómeno conocido como autoría regalada, honoraria o ficticia. El regalo de la coautoría se utiliza para recompensar algún favor, como forma de halagar a un superior, o como derecho arrogado por el jefe del Departamento donde se realiza la investigación, también es frecuente el intercambio reciproco de autorías en otros artículos. La autoría ficticia debe ser evitada ya que, al figurar como autor, se adopta responsabilidad pública del contenido del artículo.
En varios casos de fraude se han visto involucrados prestigiosos científicos, que, si bien no participaron en él, si consintieron figurar como autores de trabajos que no habían realizado 
Publicación reiterada, incluye:
Publicación duplicada
Publicación fragmentada   «salami publication» Como si fuera un embutido, de ahí el nombre, un trabajo de cierta entidad se corta en porciones menores que serán publicados como artículos independientes en diferentes revistas. Adaptando el término al castellano, se le podría llamar publicaciones chorizo aludiendo a nuestro embutido autóctono, y de paso a la catadura moral de sus practicantes. Los fragmentos en que se divide, o lo que se ha llamado unidad mínima publicable, no aportan aisladamente nada nuevo y se deberían publicar como el todo que fueron en el momento del estudio
Publicación
inflada «meat extender publication»
Siguiendo el símil gastronómico se incluyen aquí aquellas publicaciones que, a la manera de los aditivos que se emplean para dar volumen a la carne, se duplican artificialmente por la técnica de añadir resultados o casos clínicos a series previamente publicadas. Se publica un artículo con las mismas conclusiones que uno anterior al que únicamente se han añadido más datos o casos. Estos tipos de publicaciones fraudulentas tienen como denominador común el olvido intencionado al citar las publicaciones relacionadas y la falta de notificación a los directores de las revistas.  
Deben distinguirse de la publicación fraccionada de grandes estudios, las publicaciones preliminares de ensayos a largo plazo o la publicación paralela del mismo artículo en diferentes idiomas o para distintas audiencias.
AutoplagioCuando un autor alcanza cierta notoriedad en un tema, es a menudo invitado a escribir revisiones sobre el mismo, cayendo en la tentación de repetir parte de lo escrito anteriormente, se repite así el mismo contenido por parte del mismo autor, en una especie de autoplagio.  
OtrosIncorreción citas bibliográficasOmitir citas relevantes, copiar las listas de citas sin consultarlas y el exceso de auto- citas.
Sesgos de publicaciónLos sesgos de publicación de estudios con resultados positivos o aquellos que alcanzan una significación estadística alta, son casi una constante en la ciencia actual, y se convierte en una conducta punible cuando se hace de manera intencionada por autores o promotores de la investigación.
Publicidad resultados investigaciónOtra falta de ética científica es según algunos autores, dar a conocer los resultados de investigación de modo prematuro al público antes de su publicación en la revistas profesionales, o hacerlo de forma sensacionalista.

La mayoría de las revistas están de acuerdo en perseguir este tipo de prácticas, ya que malgastan el tiempo de los consejos editoriales, revisores y lectores, ocupan un espacio precioso y lo más grave, pueden sobrestimar la importancia de determinados resultados. Adicionalmente se incurre en violación de los derechos de reproducción o copyright, que en general, son cedidos por los autores a las revistas que publican sus artículos. 

Derechos de los autores 

La ética no solo concierne a los deberes de los autores, también a los derechos, que en general están en estrecha relación con los deberes de las otras partes del proceso editorial, directores de revista y revisores. Los autores tienen derecho a que la evaluación de sus originales sea justa e imparcial, que la revisión se haga en un tiempo razonable, y a ser tratados con corrección y respeto en la correspondencia con la revista. Los cambios solicitados previos a la publicación deben ser explícitos y claramente justificados. Durante el proceso editorial se debe mantener el secreto y la inalterabilidad del original sin el permiso de los autores. 

Como evitar las faltas éticas en la publicación de trabajos científicos 

Las revistas médicas se han declarado claramente contra estos hábitos, así las normas para los autores y los requisitos de uniformidad conocidos como «Estilo Vancouver» contienen directrices explícitas sobre temas como el concepto de autor, publicación duplicada o la pre-publicación de los resultados de la investigación. 

En los países punteros en investigación, ante la proliferación de estas malas prácticas, se han desarrollado soluciones que van desde la redacción de códigos de ética por parte de los organismos encargados de la investigación médica, hasta la imposición de sanciones. En nuestro país se consideran faltas deontológicas muchas de las prácticas mencionadas, aunque todavía las revistas e instituciones no han desarrollados normas que regulen las buenas prácticas en el campo de la publicación médica. 

Sobre el uso y mal uso de PRISMA

Mal uso

Hace ya muchos años en la librería universitaria de Tavistock Square,cerca de la sede de la BMA, mientras ojeaba libros sobre medicina y ciencia, mi vista se fijo en dos libros, expuestos lomo contra lomo: uno se titulaba How to read scientific papers y el otro How to writte scientific papers. La coincidencia y mi interés por el tema me llevo a hojear con fruición ambos libros. Las dos perspectivas deberían ser y eran distintas pero sus índices y los temas que trataban prácticamente coincidían punto por punto.

La Declaración PRISMA [acrónimo de Preferred Reporting Items of Systematic reviews and Meta-Analyses] en preprint desde septiembre del pasado año como ya anunciamos en su momento, es una especie de guía para la elaboración, remisión para publicación y/o comunicación de revisiones sistemáticas y metanálisis. Seria una adaptación al español de lo que se quiere expresar con el simple termino ingles reporting*.

Todavía se sigue reproduciendo una «misconception» o equivoco, no por frecuente menos importante, que tiene mucho que ver con mi anécdota londinense, la de confundir una reporting guidelines con una guía de lectura crítica o de como leer un artículo científico. Estos errores se ejemplifican cuando se equipara la declaración PRISMA con AMSTAR 2, una (autentica) herramienta de evaluación crítica para revisiones sistemáticas, cuando se dan recomendaciones, más o menos explicitas, del uso de esta la declaración como herramienta de lectura crítica, cuando se la utiliza como un instrumento de evaluación de la “calidad” o del riesgo de sesgos de los estudios individuales en una revisión, o cuando se considera una guía metodológica para el diseño y realización de revisiones sistemáticas, como se comenta en una editorial de la revista Revisiones Sistemáticas.

Como se dice en la reciente actualización, la declaración PRISMA 2020 no tiene la intención de guiar la realización de revisiones sistemáticas, para las cuales se encuentran disponibles otros recursos, tampoco debe utilizarse para evaluar la calidad metodológica de las revisiones sistemáticas; hay otras herramientas para este propósito. Además, PRISMA 2020 no tiene la intención de aconsejar el a publicación de protocolos de revisiones sistemáticas, para los cuales se encuentra disponible una declaración separada (PRISMA for Protocols (PRISMA-P) 2015 statement)

Uso

Pues bastaría con leerse detenidamente la declaración PRISMA 2020, para que se haga un correcto uso. Con ese motivo la he traducido al español, versión no oficial que se puede descargar aquí

La sonora colchicina

por Rafael Bravo @rafabravo y Jesús F. Sierra @quequesierra

Ustedes no son magos, no sean médimagos, no prescriban solo porque pueden y se sientan obligados a crear la ilusión de que están haciendo algo. No traten informes, y recuerden que estan tratando a personas, No pacientes.

Arvind Joshi,, comentario en https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772072

actualizado a 30/01/2021

El viernes 22 de enero mediante un comunicado de prensa, el Montreal Heart Institute (MHI) anunció los resultados del ensayo sobre la eficacia de la colchicina en pacientes no hospitalizados con COVID-19 o COLOCORONA. En este comunicado se hacía notar que los resultados (sic) «eran positivos y mostraban que la colchicina es el único medicamento oral eficaz para el tratamiento de pacientes no hospitalizados».

La noticia era esperanzadora, en seguida corrió como la pólvora por las redes sociales, de ahí a los medios de comunicación de masas, prensa y televisión y de ahí al público preocupado, terminando en las consultas de los médicos y en las oficinas de farmacia.

Hemos tenido que esperar cinco días para que se publicaran los resultados completos del estudio, en forma de preprint [¿qué es un preprint], tiempo suficiente para que la noticia de que un fármaco ambulatorio, barato y conocido, era la nueva promesa para evitar las temidas complicaciones del COVID y en una parcela -pacientes ambulatorios sin criterios de ingreso- en el que el único tratamiento se basaba en intervenciones de “bajo nivel”: seguimiento,  cuidados de enfermería, atención a las comorbilidades, oxígeno suplementario e hidratación adecuada.

En la relación del balance beneficio/riesgo del tratamiento con colchicina en esta situación, los riesgos son conocidos: es un medicamento de un estrecho margen terapéutico (medicamentos con pequeñas diferencias entre las dosis terapéuticas y tóxicas), no está exento de efectos adversos , necesita ajuste de dosis en relación con la función renal y presenta una cantidad no depreciable de interacciones con otros medicamentos . Estos problemas se acrecentarían en caso de un incremento importante de su uso sin el control médico adecuado.

Los beneficios encontrados no han cumplido con las expectativas creadas. Una lectura crítica del estudio COLCORONA se puede ver en esta entrada previa.

En resumen, el estudio adolece de una falta de validez interna, por el fin prematuro del ensayo, que lo ha condenado a las dudas que genera el tener una muestra insuficiente, y la inclusión de pacientes con diagnóstico clínico no confirmado, en un contexto temporal y asistencial en el que la clínica puede aún no ser claramente definitoria de una infección por SARS-CoV-2. Con estos datos, la fuerza de la información que respalda la indicación del tratamiento es débil.

En el mes de octubre del pasado año, Seymour y col nos sorprendían con un lúcido artículo en JAMA titulado como «Medicina sensata: equilibrio de intervención e inacción durante la pandemia COVID-19″

En el exponían un gráfico abogando por una Medicina Sensata alejada tanto del nihilismo médico como del intervencionismo de línea dura. Alejada tanto del impulso de actuar por la ilusión de control que esto proporciona, como de la pasividad del que está seguro de la ineficacia de la mayoría de los medicamentos y la influencia corruptora de los intereses económicos y de otro tipo.  En el medio hay un enfoque prudente, que reconoce que algunas intervenciones son efectivas, pero quizás, la confianza debería moderarse. Con la medicina sensata, la aplicación del conocimiento en la atención al enfermo se calibra adecuadamente con el rigor y el razonamiento de la evidencia disponible y la gravedad del resultado que se debe evitar.

La pregunta que deberíamos responder antes de plantear el uso de colchicina en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV2, pero sin COVID-19 grave es ¿Es la situación de tal gravedad asistencial como para implantar una intervención con solo una nota de prensa al principio, o un preprint con resultados endebles despues?

Seymour nos da, en sus estrategias para practicar una medicina sensata, argumentos suficientes para responder a esa pregunta.

Estrategias para practicar una medicina sensata
1: La Medicina no es magia
2: Practica la medicina sin hacer (casi) nada
3: Realza la atención ordinaria
4: Céntrate en evidencia de alta calidad
5:  Piensa en Bayesiano

Elija la que quiera, aunque siempre será un debate abierto que habrá que modular en función del contexto en que nos encontremos.


El ovillo y la espada

Hace pocos meses se ha publicado el libro «El ovillo y la espada: manual de lectura crítica de documentos científicos» donde el pediatra Manuel Molina conocido por su blog Ciencia sin seso… locura doble, y su prolífico trabajo como autor en revistas de pediatría, ambas actividades sobre temas relacionados con la metodología de la investigación y la medicina basada en la evidencia (MBE).

Como dice el mismo autor, vivimos en el mundo de la «infoxicación», intoxicados por la gran cantidad de información que existe, no siempre de buena calidad. Aunque él lo aplica a los artículos científicos, también se podría acomodar a lo escrito sobre la propia MBE, no siempre bueno, ni escrito con el objetivo adecuado. El Dr Molina nos explica que, gracias a las herramientas que nos proporciona la MBE, como la lectura crítica, podemos valorar el impacto real de los resultados de la investigación científica y aplicar estos a nuestro trabajo diario. Lo asimila al hilo de Ariadna y a la espada de Teseo (de ahí el nombre de libro) útiles instrumentos para derrotar al Minotauro, regresar del laberinto y acabar con el tributo humano que Atenas satisfacía a Creta

El libro recopila (y amplia) muchas de las entradas del blog del autor. Se traslada, por tanto, la forma desenfadada de escribir un blog al formato libro lo cual, en este caso, tiene ventajas y algún inconveniente. Se apunta al haber de los beneficios, una manera amena e incluso divertida de explicar los abstrusos conceptos de la metodología de la investigación. No se olvida de intentar hacer sencillas estas explicaciones, teniendo siempre en mente el médico, que, como él, no es experto en esos temas, pero que necesita conocimientos básicos y prácticos, para interpretar lo que pretende decirle, no siempre con buena intención, la literatura médica. En el haber, de los llamémosle defectos, del libro, está la falta de cohesión que le da el mismo hecho de ser una recopilación. Me explico, en mi opinión el libro es un auténtico manual de medicina basada en la evidencia, no solo de lectura critica como dice el título, bastaría con acomodar algunos de los capítulos, dividirlos en secciones, añadir figuras, ilustraciones e índices simples y analíticos para tener un auténtico manual (y buen) de MBE.

La empresa merecería la pena, ya que en mi opinión es un libro valioso para los muchos profesionales que quieren conocer mejor, lo que es y significa la MBE en la medicina actual. La COVID-19 y la literatura que ha originado, es un claro ejemplo que la MBE y sus aportaciones sigue siendo necesarias para los profesionales que toman decisiones en la vanguardia de la cabecera del enfermo. Muchas de las medidas, no solo terapéuticas, que ha implementado durante esta pandemia, no hubieran tenido lugar en un mundo medico donde la MBE estuviera interiorizada de verdad en la actividad clínica, sin dar cabida al sesgo imperativo de “hacer algo, lo que sea” o incluso al pensamiento mágico que todavía perdura en nuestra profesión.

En resumen, un recomendable libro que se puede adquirir en Anestesiar y en AMAZON a un precio bastante asequible

¿Sobreviven más personas al Covid-19 porque los médicos estamos haciendo menos?

Por Haider Warraich, traducción libre de Are more people surviving Covid-19 because doctors are doing less?

El mes pasado, mientras mis colegas y yo nos ocupamos de la Sra. Smith (no es su nombre real), una mujer de mediana edad hospitalizada con Covid-19, todos los días se sentían como una educación en indefensión aprendida. No importa lo que hiciera nuestro equipo, su infección seguía empeorando. Al principio, estaba respirando solo aire ambiental. Luego, necesitó oxígeno extra que le proporcionara un pequeño tubo colocado debajo de las fosas nasales. Después de eso, necesitó más oxígeno a través de una mascarilla.

Le dimos el medicamento remdesivir, pero no mejoró. Le dimos corticoides en dosis altas, pero no mejoró. Incluso le dimos el cóctel de anticuerpos que recibieron el presidente Trump y muchos de sus aliados de alto nivel, pero ella no mejoró. La fiebre de Smith subió, su respiración empeoró y su ánimo se hundió. Cada vez que llamaba a su esposo, buscaba un lado positivo, pero todo lo que podía compartir era un empeoramiento tras otro.

A pesar de nuestros mejores esfuerzos, fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos y conectada a un respirador mecánico que respirara por ella. Poco después tuvo un ataque al corazón y, en cuestión de días, murió.

Los médicos anhelan tener capacidad de actuar, un poder que pueden usar para cambiar el curso de la vida de un paciente que está en picado. Sin embargo, para mí e innumerables médicos, enfermeras y otros, Covid-19 ha sido una lección sombría de humildad. Si bien hemos aprendido mucho sobre esta enfermedad en poco tiempo, todavía no tenemos casi ninguna capacidad para cambiar el destino de los pacientes con infecciones graves de Covid-19.

Al igual que muchas otras infecciones virales, Covid-19 se ha convertido en un cementerio para las intervenciones terapéuticas. La investigación que mi equipo realizó mostró que, durante un lapso de dos meses a principios de este año, los médicos estadounidenses emitieron medio millón de recetas para hidroxicloroquina y la FDA (Administración de Alimentos y Medicamentos), a pesar de no tener evidencia real para su beneficio en Covid-19, la autorizo prematuramente por emergencia, que más tarde revocó debido a las preocupaciones sobre complicaciones cardíacas. Remdesivir, un medicamento antiviral, fue aprobado por la FDA para el tratamiento de Covid-19 en octubre de 2020, a pesar de que los datos que respaldan su uso fueron marginales en el mejor de los casos. Menos de un mes después, la Organización Mundial de la Salud recomendó no utilizarlo.

El plasma recogido de individuos que se recuperaron de Covid-19, otro tratamiento sobredimensionado, resultó ser inútil en pacientes con infecciones moderadas o graves. Incluso los cócteles de anticuerpos, a menudo promocionados como una cura para Covid-19, no han dado resultados favorables: los ensayos clínicos que prueban anticuerpos desarrollados por Regeneron y Eli Lilly entre pacientes hospitalizados con Covid-19 se han detenido debido a que el tratamiento es ineficaz.

Hasta la fecha, la única terapia farmacológica que parece ayudar claramente a los pacientes de Covid-19 en estado crítico es losc orticoides.

Ahora existe la preocupación de que algunos de los medicamentos que estábamos dando a los pacientes de Covid-19 fueran algo más que inútiles, de hecho, podrían haber sido perjudiciales.

Al principio de la pandemia, los médicos señalaron que los pacientes con Covid-19 tenían una propensión a formar coágulos dentro de los vasos sanguíneos que podrían tener consecuencias que alteraban la vida, como causar accidentes cerebrovasculares o embolias pulmonares. Médicos de todo el mundo comenzaron a administrar anticoagulantes a pacientes de Covid-19, y algunas sociedades médicas ofrecieron pautas para el uso agresivo de estos medicamentos. En una encuesta en línea, la mayoría de los médicos indicaron que recetarían anticoagulantes en dosis altas a pacientes de Covid-19 que se cree que tienen un alto riesgo de formación de coágulos sanguíneos.

Sin embargo, cuando los NIH estudiaron los anticoagulantes en un ensayo aleatorizado, no sólo fue inútil el tratamiento, sino que puede haber sido perjudicial para los pacientes con infección grave de Covid-19 al aumentar el sangrado. El ensayo se detuvo recientemente en ese grupo porque no se pudo excluir un «potencial de daño en este subgrupo». Otro ensayo internacional importante de anticoagulantes también detuvo la adscripción de pacientes en estado crítico, aunque la inscripción de pacientes de Covid-19 con enfermedades menos graves continúa, ya que no se ha identificado el riesgo de daño en esos grupos.

Los anticoagulantes están lejos de ser los únicos tratamientos que los médicos han dado a los pacientes de Covid-19 que pueden haber empeorado las cosas. Al principio, muchos médicos  indicaron ventilación  mecánica de manera agresiva a los pacientes de Covid-19 con niveles bajos de oxígeno, que  por otro lado no estaban gravemente enfermos, un enfoque que conlleva riesgos tanto a corto como a largo plazo.

Todos estos resultados negativos me hacen preguntarme si una razón importante por la que las tasas de mortalidad de Covid-19 están disminuyendo puede no ser, porque hemos ampliado las pruebas diagnósticas o estamos haciendo más para combatir la enfermedad, sino porque los médicos están haciendo menos por los pacientes. Un año después de la pandemia, tal vez ahora sepamos más sobre lo que no debemos hacer. Tal vez menos personas están muriendo porque los médicos se ven obligados a ser introspectivos y cuidadosos. Un viejo adagio dice que un buen cirujano puede estar equivocado, pero nunca en duda. Tal vez después de 2020 lo enterremos para siempre.

Un año después de la pandemia, tal vez ahora sepamos más sobre lo que no debemos hacer.

Una de mis tías en Pakistán recientemente enfermó con Covid-19 y fue ingresada en un pequeño hospital. Mi teléfono rápidamente se llenó de fotos de tomografías computarizadas y recetas escritas en Urdu, junto con videos respirando con una máscara de oxígeno mientras estaba sentada con su sushalwar kameez (traje tradicional) en una cama improvisada. Desde el otro lado del mundo, aparte de recomendar corticoides todo lo que podía hacer era dejar mensajes de voz esperanzados. Era muy similar a cómo me sentía mirando en el hospital a través de la puerta de cristal a mi último paciente luchando por respirar a pocos metros de distancia.

Mirando hacia atrás, deberíamos haber hecho más fácil para los médicos inscribir a los pacientes en los ensayos para que pudiéramos aprender más rápidamente sobre el impacto de nuestras acciones. Mientras que los médicos académicos en los Estados Unidos han publicado miles de artículos relacionados con Covid-19, sus contribuciones a ensayos clínicos aleatorizados, el estándar de oro de la evidencia clínica, ha sido limitada. El Reino Unido ha hecho un trabajo mucho mejor de inscribir a los pacientes en los ensayos a pesar de que, también, está siendo duramente golpeado por la pandemia.

Y sin embargo, aunque hemos hecho pocos progresos en la búsqueda de una «cura» para Covid-19, hemos hecho progresos excepcionales en la búsqueda de maneras de prevenir la propagación de la infección. Desde medidas de salud pública como el uso de máscaras y distanciamiento físico hasta el desarrollo de dos vacunas increíblemente eficaces ahora aprobadas para su uso —y probablemente más por venir— nuestra capacidad para prevenir esta infección seguramente será la forma en que salgamos de esta pandemia.

A diferencia de la señora Smith, he tenido muchos pacientes que se recuperaron de Covid-19. Uno de ellos desarrolló una insuficiencia cardíaca tan grave que lo recomendamos para un trasplante de corazón y sin embargo, después de meses de lucha, apareció a la vuelta a la esquina. Otro que fue ingresado en el hospital el mismo día que la señora Smith se fue unos días más tarde, sin ningún síntoma de que hablar. Mi tía en Pakistán también está de vuelta en casa y está bien.

Desearía tener la audacia de tomar crédito por victorias como estas. Pero la verdad es que cuando se trata de Covid-19, la prevención ha superado con facilidad nuestra búsqueda fallida de una cura. La necesidad de controlar la propagación del virus se ha vuelto aún más crucial a medida que intentamos construir un puente hacia la vacunación generalizada.

Haider Warraich is a cardiologist and researcher at Brigham and Women’s Hospital, associate director of the heart failure program at the VA Boston Healthcare System, and an instructor in medicine at Harvard Medical School. The views presented here are his and don’t necessarily reflect those of his employers. Patient details have been withheld or changed to preserve confidentiality.

Herramientas para la práctica médica en atención primaria

Tools for practice es una sección de la revista Canadian Family Physicians (CFP) que adapta artículos publicados en la web del Alberta College of Family Physicians (ACFP), en concreto en este repositorio, viejo conocido de los que nos dedicamos a estas cosas de la evidencia y sus recursos en atención primaria. Esta publicación secundaria resume la evidencia de la literatura médica, con un enfoque preferente sobre temas de actualidad e información que modifique la práctica habitual. Los resúmenes son revisados por pares y al menos uno de los coautores, es un médico de familia en ejercicio.

Destacamos los últimos publicados, uno en la revista CFP Targeting uric acid levels in treating gout (descargar aquí en español) y el otro: Virtual visits versus face-to-face: Diagnostic accuracy in primary care que traducimos a continuación y que proviene del repositorio de esta asociación, antes mencionado.


Traducción:

Pregunta clínica: ¿Cuál es la exactitud diagnóstica de los médicos de atención primaria que realizan visitas virtuales en comparación con las visitas presenciales para cuadros clínicos indiferenciados?

Lo esencial: Sobre la base de pruebas limitadas de nivel bajo, la validez diagnóstica de las visitas virtuales fue de entre el 71-91%, medida utilizando pacientes estandarizados o revisión de casos a los 3 meses. La validez/concordancia de diagnóstico de la atención virtual parece similar a las visitas presenciales. Estos estudios no abordan la continuidad de la atención, ni los resultados de los pacientes.

Evidencia:

  • Cohorte diagnóstica, 97 adultos, primera visita a la consulta de medicina general, de manera presencial seguida de videoconferencia con médicos diferentes.1  
    • Validez del diagnóstico (determinada por la revisión de la historia tres meses más tarde) no es significativamente diferente entre:
  • Presencial 83%, videoconferencia 80%.
  • Cuadros más frecuentes: respiratorias (22%), digestivos (19%), circulatorios (10%).
  • 57% afecciones agudas, 43% crónicas.
  • Limitaciones: siempre evaluado en persona primero, sin seguimiento a largo plazo.
  • Auditoría de 599 visitas virtuales, 67 pacientes estandarizados, uno de los seis cuadros, a saber: dolor de tobillo, faringitis viral o bacteriana, infección urinaria recurrente, rinosinusitis y dolor lumbar.2 
    • Variación en la exactitud diagnóstica dependiendo de:

                        • Cuadro clínico (71% para rinosinusitis, 91% para UTI).

  • No hay diferencia de precisión de diagnóstico con vídeo frente a teléfono.
  • Limitaciones: preocupaciones únicas limitadas, no pacientes reales.
  • Ensayo cruzado aleatorio, 175 adultos en atención primaria, aleatorizados para comparar videoconferencias con visitas presenciales o comparar dos visitas presenciales.

Ambas visitas fueron con diferentes médicos. 3 

  • Acuerdo de diagnóstico no significativamente diferente entre:
  • Videoconferencia y en persona: 84%.
  • Dos médicos diferentes en persona: 80%.
    • Limitaciones: pocos datos, tanto preocupaciones indiferenciadas como enfermedades crónicas.
  • Tenemos revisiones sistemáticas de atención virtual que aportan información sobre el acceso, la satisfacción, el costo y la carga clínica, sin embargo, la evidencia sobre la precisión diagnóstica es limitada.4,5

Contexto:

  • Las visitas virtuales se definen aquí como videoconferencia o llamadas telefónicas.
    • Las preocupaciones sobre las visitas virtuales incluyen: dificultad para construir una relación, riesgos en el seguimiento o en la continuidad de la atención. 6,7 
      • La continuidad de la atención se traduce en menores costos, hospitalizaciones y mortalidad a largo plazo. 8,9
  • El error de diagnóstico es difícil de evaluar. Los estudios observacionales10, incluidos los más largos estiman (incluidos los cánceres omitidos) una tasa del 5 %.
  • La mayoría de los diagnósticos «omitidos» fueron afecciones comunes en la atención primaria:
    • neumonía (6,7%), insuficiencia cardíaca (5,7%), insuficiencia renal aguda (5,3%) y cáncer (5,3%).11 

Autores:

Logan Gates, Jessica Kirkwood MD CCFP, Christina Korownyk MD CCFP

La versión en PDF traducida se pueden descargar aquí.

Bibliografía:

  1. Ohta M, Ohira Y, Uehara T, et al. How Accurate Are First Visit Diagnoses Using Synchronous Video Visits with Physicians?. Telemed J E Health. 2017 Feb; 23(2):119129.
  2. Schoenfeld AJ, Davies JM, Marafino BJ, et al. Variation in Quality of Urgent Health Care Provided During Commercial Virtual Visits. JAMA Intern Med. 2016; 176(5):635-42.
  3. Dixon RF, Stahl JE. A randomized trial of virtual visits in a general medicine practice. J Telemed Telecare. 2009; 15(3):115-7.
  4. Flodgren G, Rachas A, Farmer AJ, et al. Telemedicina interactiva: efectos sobre la práctica profesional y los resultados de la atención de la salud. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 7(9):CD002098.
  5. Lake R, Georgiou A, Li J, et al. The quality, safety and governance of telephone triage and advice services – an overview of evidence from systematic reviews. BMC Health Serv Res. 2017; 17(1):614.
  6. Hammersley V, Donaghy E, Parker R, et al. Comparing the content and quality of video, telephone, and face-to-face consultations: a non-randomised, quasi-experimental, exploratory study in UK primary care. Br J Gen Pract. 2019; 69(686):e595-e604.
  7. Hardcastle L, Ubaka Ogbogu U. Healthcare Management Forum. July 2020. https://doi.org/10.1177/0840470420938818 Accessed August 31, 2020.
  8. Bazemore A, Petterson S, Peterson LE, et al. Higher Primary Care Physician Continuity is Associated With Lower Costs and Hospitalizations. Ann Fam Med. 2018; 16(6):492497.
  9. Pereira Gray DJ, Sidaway-Lee K, White E, et al. Continuity of care with doctors—a matter of life and death? A systematic review of continuity of care and mortality. BMJ Open. 2018; 8(6):e021161.
  10. Singh H, Meyer AN, Thomas EJ. The frequency of diagnostic errors in outpatient care: estimations from three large observational studies involving US adult populations. BMJ Qual Saf. 2014; 23(9):727-731 11.
  11. Singh H, Giardina TD, Meyer AN, et al. Types and Origins of Diagnostic Errors in Primary Care Settings. JAMA Intern Med. 2013; 173(6):418425.

PRISMA 2020

Como ya anunciamos se ha publicado la declaración PRISMA 2020: una guía actualizada para informar revisiones sistemáticas. Se puede consultar en formato preprint en: Page, Matthew J., et al. “The PRISMA 2020 Statement: An Updated Guideline for Reporting Systematic Reviews.” MetaArXiv, 14 Sept. 2020. Web MetaArXiv

Es la actualización de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses) 2009 ·en español aquí· un conjunto mínimo de elementos o ítems seleccionados basándose ​​en la evidencia que sirven para establecer la mejor forma de mostrar la información que revisiones sistemáticas y metaanálisis deben proporcionar cuando se publican.