Categoría: Estudios clínicos

Paxlovid, ¿Otro Tamiflu?

EPIC-HR: Algunos datos decepcionantes sobre Paxlovid

Traducido del original de Morgenstern, J. EPIC-HR: Some underwhelming data on Paxlovid. First10EM, April 12, 2022. Disponible en : https://doi.org/10.51684/FIRS.127210

Mi inicial actualización sobre la evidencia para Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) no contenía exactamente ninguna evidencia, porque no se había publicado nada, a pesar de las recomendaciones en ese momento de múltiples organizaciones. Lamentablemente, dos años después de la pandemia, una gran parte de la comunidad médica todavía parece dispuesta a actuar basándose únicamente en los comunicados de prensa de las compañías farmacéuticas. El ensayo EPIC-HR ya ha sido publicado, por lo que al menos podemos discutir la ciencia, que desafortunadamente es un pequeño desastre. Al final del día, no estoy más seguro de que Paxlovid realmente ayude de lo que estaba antes de que se publicara este ensayo.

El artículo

Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Feb 16:NEJMoa2118542. doi: 10.1056/NEJMoa2118542.

Métodos

Se trata de un ECA doble ciego controlado con placebo de fase 2/3.

Pacientes

Pacientes adultos con COVID-19 confirmado y sintomático, dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas, y al menos una característica de alto riesgo de progresión a enfermedad grave.

Exclusiones: vacunación COVID, infección previa por COVID, necesidad anticipada de hospitalización dentro de los 2 días, recepción de plasma convaleciente.

Intervención

Paxlovid (nirmatrelvir más ritonavir 300mg/100mg) por vía oral cada 12 horas durante 5 días. 

Comparación

Placebo.

Outcome

El resultado primario fue una variable compuesta de mortalidad por todas las causas y hospitalización específica por la enfermedad a los 28 días. Utilizaron un análisis modificado de intención de tratar que solo incluyó a pacientes que recibieron el medicamento dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas, a pesar de sus criterios de inclusión. 

Resultados

Se recluto a 2246 (de 3000 pacientes previstos). La mediana de edad fue de 46 años, el 51% eran hombres, el 80% tenían un IMC superior a 25, el 39% eran fumadores y el 33% tenían hipertensión. El 66% dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas.

Para su resultado primario compuesto de hospitalización por COVID-19 o muerte, hubo una reducción significativa con el tratamiento (0,7% vs 6,5%).  Los resultados son similares en su análisis secundario que analiza a todos los pacientes (hasta 5 días después del inicio de los síntomas): 0.8% vs 6.3%.

No presentan datos sobre las cifras generales de mortalidad. Hubo 0 muertes en el grupo de tratamiento y 9 (1,3%) en el grupo de placebo.

No presentan números globales absolutos de hospitalización

No hay una diferencia en los eventos adversos informados, pero cuando los eventos adversos están ocurriendo en el 25% de ambos grupos, y puede ser difícil detectar una señal de daño de un agente experimental novedoso más pequeña.

Mis pensamientos

A pesar de que este es un ECA doble ciego con resultados prometedores que entusiasman a muchas personas, este ensayo tiene muchos problemas que me dejan muy inseguro sobre los resultados.

Este ensayo está completamente dirigido por Pfizer. El primer autor, el autor senior y muchos de los otros autores son empleados de Pfizer. Por lo tanto, hay un conflicto de intereses masivo que debe ser considerado. Como discuto en mi bibliografía de EBM, los estudios patrocinados por la industria (por no hablar de si son diseñados y ejecutados) tienen muchas más probabilidades de encontrar resultados positivos para sus propios productos. Existe evidencia empírica de que estos estudios de la industria son sesgados o tramposos. (Por ejemplo, Lexchin 2003) Por lo tanto, siempre debemos rebajar nuestra confianza en los estudios con conflictos de intereses tan obvios. Si, sin el conflicto de intereses, leyó este estudio y pensó que había un 60% de posibilidades de que Paxlovid funcione, el conflicto de intereses significa que probablemente necesite reducir esa estimación a menos del 40%, y tal vez mucho más. (Por supuesto, esos números están completamente inventados). La replicación siempre es esencial en medicina, pero mucho más cuando la persona que dirige el ensayo también está tratando de venderle algo. 

Ha sido un problema recurrente en la investigación de COVID, pero este ensayo utiliza el resultado increíblemente sesgado y completamente irrelevante de las «hospitalizaciones relacionadas con COVID-19». Esto transforma un resultado relativamente objetivo en uno completamente subjetivo. Significa que los pacientes pueden ser admitidos en el hospital por reacciones graves a los medicamentos, y simplemente ser ignorados. Y significa que el manuscrito nos proporciona un número sin sentido. No nos dice cuántas personas fueron admitidas en el hospital, que es el resultado que realmente les importa a los médicos y pacientes. Solo nos dice el subconjunto de admisiones que pensaron que se debían a COVID (que todos sabemos que es increíblemente difícil de distinguir). Encuentro esto especialmente problemático en este ensayo, porque ni siquiera presentan los números de hospitalización por todas las causas. (ni siquiera enumeran los números reales de hospitalización en el suplemento). No hay forma de saber a partir de este manuscrito si paxlovid disminuyó las hospitalizaciones totales, que es el único supuesto beneficio. (Para el caso, basado en esta publicación, es muy posible que Paxlovid realmente aumente las hospitalizaciones. Con base en el número de «hospitalizaciones relacionadas con COVID» y el número de eventos adversos enumerados, dudo que esto sea un problema, pero simplemente no hay forma de saberlo).

En comparación con el resultado completamente irrelevante, subjetivo y sesgado de la hospitalización específica de la enfermedad, la reducción del 1,3% en la mortalidad definitivamente sería clínicamente importante. No entiendo por qué no presentan estadísticas para este hallazgo. (Cuando conecto los números a una calculadora en línea, obtengo un valor de p de 0.002 para este resultado). En mi opinión, este número es realmente la única parte prometedora del manuscrito publicado. Las otras fuentes de sesgo aún limitan mi certeza, y solo se aplica a un grupo muy selecto de pacientes que en su mayoría no se parecen a los pacientes que estoy viendo, pero el beneficio potencial de mortalidad es un hallazgo que vale la pena perseguir en futuras investigaciones.

Utilizaron un análisis modificado de intención de tratar que solo incluyó a pacientes que recibieron el medicamento dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas, a pesar de incluir pacientes hasta 5 días después del inicio de los síntomas. Su plan estadístico no se describe en ninguna parte del registro del ensayo, y realmente no explican por qué limitaron su análisis estadístico a los pacientes dentro de los 3 días posteriores a los síntomas a pesar de incluir a los pacientes a 5 días. Nunca he visto un estudio ajustar sus criterios de inclusión dentro de su análisis estadístico de esa manera, y en un estudio dirigido por la industria, me preocupa el potencial p-hacking..

El ensayo se detuvo temprano, inscribiendo a 2246 de los 3000 pacientes planificados. (el número se hace aún más pequeño, porque solo incluyeron a 1379 pacientes en su intención modificada de tratar el análisis). Se detuvieron en un análisis intermedio planificado, pero la terminación anticipada significa que es probable que el beneficio se sobreestime.

Hay una serie de resultados secundarios enumerados en el registro del ensayo, como la duración de los síntomas, la gravedad de los síntomas, la duración de la estancia hospitalaria y la duración de la estancia en la UCI, que no se enumeran en el manuscrito, que es una forma de sesgo de publicación. (Teniendo en cuenta que Pfizer es quien escribe estos resultados, puede apostar que estos resultados se habrían enumerado si hubieran hecho que Paxlovid se viera bien).

Como discuto en el largo interludio filosófico del artículo de budesonida, debemos tener en cuenta la probabilidad previa a la prueba al evaluar nuevos estudios. Durante la pandemia, hemos arrojado tantos productos químicos diferentes como COVID-19, que debemos esperar que una serie de estudios sean positivos solo por casualidad. (El siguiente gráfico de  una publicación reciente en Nature da una buena idea de la baja probabilidad previa a la prueba requerida para cualquier agente individual). Por lo tanto, un solo estudio positivo nunca será completamente convincente. Cuando se agrega el hecho de que este es un estudio dirigido por la industria con un resultado primario que es inherentemente problemático, creo que hay menos de un 50% de posibilidades de que estos hallazgos se repliquen en investigaciones independientes de alta calidad. 

Imagine modified from: https://www.nature.com/articles/d41586-022-00562-0

En última instancia, simplemente no estoy seguro de qué hacer con estos datos. Fuera de una pandemia, creo que está muy claro que no recomendaríamos este medicamento en este momento, y en su lugar exigiríamos más evidencia. Un ensayo de la industria con tantos problemas simplemente no es suficiente para sostener la práctica de manera segura.  Sin embargo, la pandemia puede cambiar las matemáticas, y el hallazgo de mortalidad podría ser importante. (Honestamente, no sé si la pandemia debería cambiar nuestras decisiones. Me preocupa abandonar nuestros principios básicos de MBE. Si estamos usando diferentes cálculos durante la pandemia, creo que es esencial que lo dejemos completamente claro, porque de lo contrario estas prácticas se afianzarán para siempre, incluso cuando la pandemia finalmente haya terminado).

Teniendo en cuenta la alta probabilidad de que futuras investigaciones independientes refuten estos hallazgos, debemos tener mucho cuidado al decidir quién debe recibir este medicamento. Si quisieras argumentar que no deberíamos prescribirlo en absoluto, probablemente no se necesitaría mucho para convencerme de que tienes razón. Sin embargo, suponiendo que lo vamos a prescribir en base a estos resultados inciertos pero prometedores, la incertidumbre significativa significa que realmente deberíamos limitar las prescripciones a la población en la que se estudió. Los datos no parecen lo suficientemente fuertes como para extrapolarlos a otras poblaciones no estudiadas. Por lo tanto, hasta que se publiquen más estudios, creo que los únicos pacientes que deben considerarse para paxlovid son adultos no vacunados con COVID-19 confirmado, dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas y con al menos un criterio de alto riesgo para la progresión a COVID-19 grave.

Hay un segundo ECA que se ha informado a través de un comunicado de prensa. Basado en el registro del ensayo, el ensayo EPIC-SR analizó a pacientes de riesgo estándar y se centró en la resolución de los síntomas en lugar de los resultados duros. (Suena como Tamiflu.) Probablemente lo cubriré cuando se publique, pero basándome en el hecho de que es esencialmente un espejo de este estudio, dirigido por Pfizer, espero que muchos de los problemas sean los mismos. 

(Creo que haríamos bien en recordar cuánto dinero se gastó durante el H1N1 en el «medicamento milagroso» Tamiflu, y qué tan bien resultó).

En conclusión

Teniendo en cuenta el conflicto de intereses financieros y las múltiples fuentes significativas de sesgo, creo que se trata de evidencia de baja calidad. El único beneficio reclamado es un resultado sesgado, subjetivo y completamente no orientado al paciente. Fuera de una pandemia, definitivamente no recetaría Paxlovid. Si cree que esta evidencia es lo suficientemente fuerte como para justificar el tratamiento dependerá mucho de cuánto piense que una pandemia cambia las reglas de la medicina basada en la evidencia.

Referencias

Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Feb 16:NEJMoa2118542. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub ahead of print. PMID: 35172054

Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ. 2003 May 31;326(7400):1167-70. doi: 10.1136/bmj.326.7400.1167. PMID: 12775614

Musculo y estatinas

El estudio StatinWISE, publicado a principios de 2021 en BMJ, sorprende por tres razones: la primera por su metodología, ya que emplea un diseño poco conocido como el ensayo de n igual a 1 a; la segunda, porque pone de relieve un problema frecuente y tercero porque da resultados que, sin duda, resultan polémicos. El artículo en cuestión es un ensayo n = 1 (más bien una serie de ensayos n = 1) multicéntrico, aleatorizado y controlado con 200 pacientes que habían interrumpido poco antes el tratamiento con estatinas o estaban considerando interrumpirlo, debido a síntomas musculares. Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria a una secuencia de seis períodos de tratamiento (de 2 meses cada uno) doble ciego, con 20 mg de atorvastatina una vez al día o placebo con doble ciego. El análisis primario comparó los síntomas musculares evaluados por los participantes en una escala visual analógica (0-10) durante los períodos de estatina o placebo. Los participantes incluidos en el análisis no mostraron diferencia en las puntuaciones de los síntomas musculares en los períodos de estatinas y los de placebo (diferencia de medias de estatinas menos placebo –0,11, intervalo de confianza del 95%: de –0,36 a 0,14; p = 0,40). En cuanto a los resultados secundarios: un 88% dijeron, a los 3 meses de finalizar el último tratamiento, que el ensayo había sido útil; dos tercios de los participantes que completaron el ensayo informaron que reiniciarían el tratamiento a largo plazo con estatinas que habían seguido con anterioridad. La suspensión de la medicación debido a síntomas musculares no tolerables fue del 9% durante el período de estatinas y del 7% durante el período de placebo.

Los resultados de este estudio es probable que sean válidos, pero ponen muy en cuestión una creencia arraigada en Atención Primaria y que, a tenor de los resultados, parece que ha sido exagerada. Cuando un paciente consulta por síntomas musculares frecuentes, como dolor, debilidad, sensibilidad, rigidez o calambres, es un clásico en las consultas, achacarlos a la toma de estatinas. Se ha sumado a la lista de efectos adversos comunes de medicamentos muy utilizados que cualquier profesional tiene en mente. Sin embargo, aunque la percepción por parte de pacientes y profesionales sea esa, parece que los dolores musculares por estatinas no tienen la entidad, ni la frecuencia que, por ejemplo, las cefaleas y edemas maleolares de los antagonistas del calcio, o la tos por inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Además, los resultados sugieren que muchos de estos síntomas serían atribuibles al efecto nocebo. Detener el tratamiento con estatinas debido a estos síntomas musculares inespecíficos no graves, puede tener algún beneficio, como es el caso de una indicación terapéutica no adecuada, tan frecuente con estos fármacos, pero no deja de ser una treta, no muy elegante. Además, puede ocasionar un perjuicio si, como sucedió en el estudio, alrededor del 70% de los participantes tenían enfermedad cardiovascular conocida que requería tratamiento para la prevención del riesgo cardiovascular.

a El ensayo clínico de N igual a 1 es un tipo de ensayo en el que toda la población se limita a un paciente que recibe consecutivamente y por períodos de tiempo el fármaco o intervención y el comparador o placebo, el orden de administración de los tratamientos comparados se determina de manera aleatoria; podríamos decir que el paciente hace su propio control en períodos consecutivos.

Publicado en Bravo Toledo R. Leyendas en la consulta de una médica de familia. AMF 2021; 17(8); 489-490

La remisión de la diabetes no es una misión imposible

A raíz de publicarse en la revista BMJ un revelador articulo titulado: Bases nutricionales de la remisión de la diabetes mellitus tipo 2 con un buen resumen y comentario en el blog El rincón de Sísifo, he recordado que a principios de 2018 publique en la revista AMF una breve reseña del estudio DiRECT, un sorprendente ensayo clínico que mostraba como una perdida de peso significativa tras seguir una dieta líquida, casi draconiana, se conseguía revertir el diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes atendidos en atención primaria. En concreto el comentario era el siguiente:

El mejor antidiabético

AMF 2018;14(2):115-117

Siempre me ha sorprendido que en las consultas de atención primaria y por extensión en los domicilios de los pacientes, se utilicen más el glucómetro -con sus caras “tiritas”- que la báscula. Se considera que el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es simplemente mantener en la normalidad, o cerca de ella, los niveles de glucosa, y de ahí la obsesión por la glucosa y de sus inútiles mediciones, en pinchazo único o versión multipinchazo. De poco vale la evidencia creciente de que la normalización de los niveles de glucosa en la sangre y sobre todo la forma de conseguirla, no es lo más beneficioso para un gran número de pacientes.

Oyendo a determinados expertos, leyendo lo que publican grupos y foros de versados en la materia, parece que el tratamiento se basa actualmente en diferentes algoritmos para la selección de fármacos antidiabéticos e insulina, en diferente e imaginativas combinaciones, siempre in crescendo.

Eso sí las medidas higiénico-dietéticas, eso que ahora se llama hábitos de vida saludables, aparecen siempre en primer lugar como un preámbulo necesario y tópico pero intrascendente. Mientras que para el creciente número de medicamentos contra la diabetes disponemos de grandes ensayos aleatorios con sus resultados más o menos importantes, para las intervenciones no relacionadas con fármacos, la evidencia es más escasa y pobre.

Sin embargo, la experiencia con los raros pacientes que se toman al pie de la letra nuestros consejos, y el tratamiento con cirugía bariátrica en pacientes muy obesos, nos ha mostrado que esos hábitos y sobre todo la dieta, realizada de manera rigurosa y en serio pueden revertir (curar) la diabetes.

El artículo publicado estos días en Lancet por autores británicos, titulado: Control de peso dirigido desde atención primaria para la remisión de la diabetes tipo 2 (DiRECT), va de eso.

Este ensayo revela los resultados durante el primer año del efecto del control de peso en pacientes de atención primaria, diabéticos tipo 2 en la remisión de la diabetes. Su diseño es el de un ensayo clínico abierto (no ciego) aleatorizado por grupos o clúster (es decir la unidad de aleatorización eran centros de atención primaria y no individuos aislados). El grupo experimental estaba conformado por 149 pacientes diabéticos que recibieron un programa de control de peso administrado por dietistas y/o enfermeros entrenados. Este programa consistía en la suspensión de medicamentos antidiabéticos y antihipertensivos, y el reemplazo de la dieta habitual por una dieta de fórmula definida, baja en calorías (800Kcal) durante los cinco primeros meses, con reintroducción escalonada posterior de alimentos, así como apoyo estructurado para el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo. El grupo control recibió los cuidados habituales recomendados por las guías de práctica clínica sobre la diabetes.

Las variables de resultado que se midieron fueron la pérdida de peso de 15 kg o más y la remisión de diabetes, definida como disminución de la hemoglobina glicosilada por debajo del 6, 5% a los 12 meses.

Los resultados fueron espectaculares, la pérdida de peso de 15 kilogramos o más se dio en 36 participantes (24 %) del grupo de intervención y en ninguno del grupo control. Los resultados de la variable remisión de diabetes se resumen en la figura de caritas que se incluye a continuación


Representación gráfica del tamaño del efecto de la variable reversión de diabetes de Lean ME et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomized trial. Lancet. 2017.

Sea honesto, si le presentaran estos resultados sin saber de qué se trata, seguro que “compraría” de inmediato el tratamiento ¿verdad? 

Cuando se enterará que la intervención consiste en una dieta que roza lo “épico” la cosa cambiaria. Empezaría por indagar sobre las limitaciones del estudio: no se preocupe es lo que hacen todos los “especialistas” cuando los resultados de los ensayos no son de su agrado.

Limitaciones tiene, por ejemplo, la duración de solo un año, aunque según comentan los autores, el seguimiento continuará durante 4 años. El carácter abierto del ensayo es otra limitación metodológica, pero hay que tener en cuenta que los ensayos que implican cambios dietéticos son prácticamente imposibles de cegar en entornos ambulatorios. El diseño aleatorizado por conglomerados o clúster podría ser también un problema ya que en este tipo de estudios se suele utilizar la aleatorización basada en individuos. Pero no se engañe la limitación principal es el escaso atractivo y gran dificultad para los pacientes de seguir en el grupo experimental, es decir con dieta difícil. Si bien en este caso el interés por participar y seguir en el estudio fue alto con solo un 14% de perdidas en este grupo. 

Aparte de los problemas personales para aceptarlo, este estudio tiene la virtud de recordarnos que las intervenciones no farmacológicas en diabetes en las condiciones rutinarias de la atención primaria (control del peso y dieta) son fundamentales para el control e incluso regresión de la Diabetes mellitus y esta como dice el titulo del editorial que acompaña el artículo, no es una misión imposible.

La sonora colchicina

por Rafael Bravo @rafabravo y Jesús F. Sierra @quequesierra

Ustedes no son magos, no sean médimagos, no prescriban solo porque pueden y se sientan obligados a crear la ilusión de que están haciendo algo. No traten informes, y recuerden que estan tratando a personas, No pacientes.

Arvind Joshi,, comentario en https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772072

actualizado a 30/01/2021

El viernes 22 de enero mediante un comunicado de prensa, el Montreal Heart Institute (MHI) anunció los resultados del ensayo sobre la eficacia de la colchicina en pacientes no hospitalizados con COVID-19 o COLOCORONA. En este comunicado se hacía notar que los resultados (sic) «eran positivos y mostraban que la colchicina es el único medicamento oral eficaz para el tratamiento de pacientes no hospitalizados».

La noticia era esperanzadora, en seguida corrió como la pólvora por las redes sociales, de ahí a los medios de comunicación de masas, prensa y televisión y de ahí al público preocupado, terminando en las consultas de los médicos y en las oficinas de farmacia.

Hemos tenido que esperar cinco días para que se publicaran los resultados completos del estudio, en forma de preprint [¿qué es un preprint], tiempo suficiente para que la noticia de que un fármaco ambulatorio, barato y conocido, era la nueva promesa para evitar las temidas complicaciones del COVID y en una parcela -pacientes ambulatorios sin criterios de ingreso- en el que el único tratamiento se basaba en intervenciones de “bajo nivel”: seguimiento,  cuidados de enfermería, atención a las comorbilidades, oxígeno suplementario e hidratación adecuada.

En la relación del balance beneficio/riesgo del tratamiento con colchicina en esta situación, los riesgos son conocidos: es un medicamento de un estrecho margen terapéutico (medicamentos con pequeñas diferencias entre las dosis terapéuticas y tóxicas), no está exento de efectos adversos , necesita ajuste de dosis en relación con la función renal y presenta una cantidad no depreciable de interacciones con otros medicamentos . Estos problemas se acrecentarían en caso de un incremento importante de su uso sin el control médico adecuado.

Los beneficios encontrados no han cumplido con las expectativas creadas. Una lectura crítica del estudio COLCORONA se puede ver en esta entrada previa.

En resumen, el estudio adolece de una falta de validez interna, por el fin prematuro del ensayo, que lo ha condenado a las dudas que genera el tener una muestra insuficiente, y la inclusión de pacientes con diagnóstico clínico no confirmado, en un contexto temporal y asistencial en el que la clínica puede aún no ser claramente definitoria de una infección por SARS-CoV-2. Con estos datos, la fuerza de la información que respalda la indicación del tratamiento es débil.

En el mes de octubre del pasado año, Seymour y col nos sorprendían con un lúcido artículo en JAMA titulado como «Medicina sensata: equilibrio de intervención e inacción durante la pandemia COVID-19″

En el exponían un gráfico abogando por una Medicina Sensata alejada tanto del nihilismo médico como del intervencionismo de línea dura. Alejada tanto del impulso de actuar por la ilusión de control que esto proporciona, como de la pasividad del que está seguro de la ineficacia de la mayoría de los medicamentos y la influencia corruptora de los intereses económicos y de otro tipo.  En el medio hay un enfoque prudente, que reconoce que algunas intervenciones son efectivas, pero quizás, la confianza debería moderarse. Con la medicina sensata, la aplicación del conocimiento en la atención al enfermo se calibra adecuadamente con el rigor y el razonamiento de la evidencia disponible y la gravedad del resultado que se debe evitar.

La pregunta que deberíamos responder antes de plantear el uso de colchicina en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV2, pero sin COVID-19 grave es ¿Es la situación de tal gravedad asistencial como para implantar una intervención con solo una nota de prensa al principio, o un preprint con resultados endebles despues?

Seymour nos da, en sus estrategias para practicar una medicina sensata, argumentos suficientes para responder a esa pregunta.

Estrategias para practicar una medicina sensata
1: La Medicina no es magia
2: Practica la medicina sin hacer (casi) nada
3: Realza la atención ordinaria
4: Céntrate en evidencia de alta calidad
5:  Piensa en Bayesiano

Elija la que quiera, aunque siempre será un debate abierto que habrá que modular en función del contexto en que nos encontremos.


Empiezan los datos en el estudio COLCORONA -Colchicina para pacientes con COVID-19 no hospitalizados-

Versión actualizada y corregida a 30/01/2021

Tras un desafortunado inicio como nota de prensa y su consiguiente difusión oportunista, esta disponible el «pre-print» del estudio COLCORONA o Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19.

Aunque será objeto de comentarios más adelante, publicamos la plantilla de lectura crítica realizada por Jesús F. Sierra @quequesierra, disponible en PDF , en lo que podríamos considerar un pre-post dada la premura con que se ha realizado.

(Confección y figuras por Rafael Bravo, gracias a Jesús F. Sierra por su trabajo en la ficha de lectura crítica y a Rafael Rotaeche, por las oportunas correcciones)

CONCLUSIÓN : En el contexto de una pandemia, la reducción de la necesidad de hospitalización en un caso por cada 70 pacientes tratados podría ser un resultado relevante, sí el ensayo tuviera validez interna suficiente (comprometida por el fin prematuro del ensayo, y la inclusión de pacientes con diagnóstico clínico). Dado el perfil de eventos adversos, aún con la reducción de los graves en el grupo de colchicina, para que el beneficio/riesgo se mantuviera, requeriría una selección adecuada de pacientes con un riesgo alto de padecer COVID-19 grave que requiera hospitalización. En el caso de que se decida su uso, la colchicina debería circunscribirse a los pacientes con infección microbiológicamente confirmada. A pesar de la situación y en base a estos resultados se debe evitar el uso indiscriminado de colchicina ya que se invertiría rápidamente este balance beneficio /riesgo.

Resultados

Herramientas para la práctica médica en atención primaria

Tools for practice es una sección de la revista Canadian Family Physicians (CFP) que adapta artículos publicados en la web del Alberta College of Family Physicians (ACFP), en concreto en este repositorio, viejo conocido de los que nos dedicamos a estas cosas de la evidencia y sus recursos en atención primaria. Esta publicación secundaria resume la evidencia de la literatura médica, con un enfoque preferente sobre temas de actualidad e información que modifique la práctica habitual. Los resúmenes son revisados por pares y al menos uno de los coautores, es un médico de familia en ejercicio.

Destacamos los últimos publicados, uno en la revista CFP Targeting uric acid levels in treating gout (descargar aquí en español) y el otro: Virtual visits versus face-to-face: Diagnostic accuracy in primary care que traducimos a continuación y que proviene del repositorio de esta asociación, antes mencionado.


Traducción:

Pregunta clínica: ¿Cuál es la exactitud diagnóstica de los médicos de atención primaria que realizan visitas virtuales en comparación con las visitas presenciales para cuadros clínicos indiferenciados?

Lo esencial: Sobre la base de pruebas limitadas de nivel bajo, la validez diagnóstica de las visitas virtuales fue de entre el 71-91%, medida utilizando pacientes estandarizados o revisión de casos a los 3 meses. La validez/concordancia de diagnóstico de la atención virtual parece similar a las visitas presenciales. Estos estudios no abordan la continuidad de la atención, ni los resultados de los pacientes.

Evidencia:

  • Cohorte diagnóstica, 97 adultos, primera visita a la consulta de medicina general, de manera presencial seguida de videoconferencia con médicos diferentes.1  
    • Validez del diagnóstico (determinada por la revisión de la historia tres meses más tarde) no es significativamente diferente entre:
  • Presencial 83%, videoconferencia 80%.
  • Cuadros más frecuentes: respiratorias (22%), digestivos (19%), circulatorios (10%).
  • 57% afecciones agudas, 43% crónicas.
  • Limitaciones: siempre evaluado en persona primero, sin seguimiento a largo plazo.
  • Auditoría de 599 visitas virtuales, 67 pacientes estandarizados, uno de los seis cuadros, a saber: dolor de tobillo, faringitis viral o bacteriana, infección urinaria recurrente, rinosinusitis y dolor lumbar.2 
    • Variación en la exactitud diagnóstica dependiendo de:

                        • Cuadro clínico (71% para rinosinusitis, 91% para UTI).

  • No hay diferencia de precisión de diagnóstico con vídeo frente a teléfono.
  • Limitaciones: preocupaciones únicas limitadas, no pacientes reales.
  • Ensayo cruzado aleatorio, 175 adultos en atención primaria, aleatorizados para comparar videoconferencias con visitas presenciales o comparar dos visitas presenciales.

Ambas visitas fueron con diferentes médicos. 3 

  • Acuerdo de diagnóstico no significativamente diferente entre:
  • Videoconferencia y en persona: 84%.
  • Dos médicos diferentes en persona: 80%.
    • Limitaciones: pocos datos, tanto preocupaciones indiferenciadas como enfermedades crónicas.
  • Tenemos revisiones sistemáticas de atención virtual que aportan información sobre el acceso, la satisfacción, el costo y la carga clínica, sin embargo, la evidencia sobre la precisión diagnóstica es limitada.4,5

Contexto:

  • Las visitas virtuales se definen aquí como videoconferencia o llamadas telefónicas.
    • Las preocupaciones sobre las visitas virtuales incluyen: dificultad para construir una relación, riesgos en el seguimiento o en la continuidad de la atención. 6,7 
      • La continuidad de la atención se traduce en menores costos, hospitalizaciones y mortalidad a largo plazo. 8,9
  • El error de diagnóstico es difícil de evaluar. Los estudios observacionales10, incluidos los más largos estiman (incluidos los cánceres omitidos) una tasa del 5 %.
  • La mayoría de los diagnósticos «omitidos» fueron afecciones comunes en la atención primaria:
    • neumonía (6,7%), insuficiencia cardíaca (5,7%), insuficiencia renal aguda (5,3%) y cáncer (5,3%).11 

Autores:

Logan Gates, Jessica Kirkwood MD CCFP, Christina Korownyk MD CCFP

La versión en PDF traducida se pueden descargar aquí.

Bibliografía:

  1. Ohta M, Ohira Y, Uehara T, et al. How Accurate Are First Visit Diagnoses Using Synchronous Video Visits with Physicians?. Telemed J E Health. 2017 Feb; 23(2):119129.
  2. Schoenfeld AJ, Davies JM, Marafino BJ, et al. Variation in Quality of Urgent Health Care Provided During Commercial Virtual Visits. JAMA Intern Med. 2016; 176(5):635-42.
  3. Dixon RF, Stahl JE. A randomized trial of virtual visits in a general medicine practice. J Telemed Telecare. 2009; 15(3):115-7.
  4. Flodgren G, Rachas A, Farmer AJ, et al. Telemedicina interactiva: efectos sobre la práctica profesional y los resultados de la atención de la salud. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 7(9):CD002098.
  5. Lake R, Georgiou A, Li J, et al. The quality, safety and governance of telephone triage and advice services – an overview of evidence from systematic reviews. BMC Health Serv Res. 2017; 17(1):614.
  6. Hammersley V, Donaghy E, Parker R, et al. Comparing the content and quality of video, telephone, and face-to-face consultations: a non-randomised, quasi-experimental, exploratory study in UK primary care. Br J Gen Pract. 2019; 69(686):e595-e604.
  7. Hardcastle L, Ubaka Ogbogu U. Healthcare Management Forum. July 2020. https://doi.org/10.1177/0840470420938818 Accessed August 31, 2020.
  8. Bazemore A, Petterson S, Peterson LE, et al. Higher Primary Care Physician Continuity is Associated With Lower Costs and Hospitalizations. Ann Fam Med. 2018; 16(6):492497.
  9. Pereira Gray DJ, Sidaway-Lee K, White E, et al. Continuity of care with doctors—a matter of life and death? A systematic review of continuity of care and mortality. BMJ Open. 2018; 8(6):e021161.
  10. Singh H, Meyer AN, Thomas EJ. The frequency of diagnostic errors in outpatient care: estimations from three large observational studies involving US adult populations. BMJ Qual Saf. 2014; 23(9):727-731 11.
  11. Singh H, Giardina TD, Meyer AN, et al. Types and Origins of Diagnostic Errors in Primary Care Settings. JAMA Intern Med. 2013; 173(6):418425.

Enmascarar la falta de evidencia con la política

Traducción libre de Masking lack of evidence with politics por Tom Jefferson, Carl Heneghan 23 Julio de 2020. original en https://www.cebm.net/covid-19/masking-lack-of-evidence-with-politics/

Las crecientes opiniones polarizadas y politizadas sobre si usar máscaras en público durante la actual crisis COVID-19 esconden una amarga verdad sobre el estado de la investigación contemporánea y el valor que le damos a la evidencia clínica para guiar nuestras decisiones.

En 2010, al final de la última pandemia de gripe, hubo seis ensayos controlados aleatorios publicados con 4.147 participantes que se centraron en los beneficios de los diferentes tipos de máscaras. Dos se realizaron en trabajadores de la salud y cuatro en grupos familiares o estudiantiles. Los ensayos de uso mascarillas para enfermedades similares a la influenza (ILI) mostraron un cumplimiento deficiente, rara vez informaron de problemas o daños y revelaron la necesidad apremiante de ensayos futuros.

A pesar del requerimiento claro de llevar a cabo ensayos pragmáticos más grandes, una década después, solo se habían publicado seis: cinco en trabajadores de la salud y uno en peregrinos. Esta serie reciente de ensayos agregó 9.112 participantes al denominador aleatorio dando un total de 13.259 y mostró que las máscaras por si solas no tienen un efecto significativo en la interrupción de la propagación de ILI o influenza en la población general, ni en los trabajadores de la salud. 

El diseño de estos doce ensayos fue diferente: la circulación viral generalmente era variable; ninguno se había llevado a cabo durante una pandemia. Los resultados se definieron e informaron de siete maneras diferentes, lo que dificulta la comparación. Es discutible si alguno de estos resultados podría aplicarse a la transmisión de SAR-CoV-2. Solo un ensayo aleatorio (n = 569) incluyó máscaras de tela. Este ensayo encontró que las tasas de ILI fueron 13 veces más altas en los trabajadores de hospitales vietnamitas que portaban a máscaras de tela en comparación con las máscaras médicas / quirúrgicas, RR 13.25, (IC del 95%: 1.74 a 100.97) y más de tres veces más altas en comparación con no llevar máscara, RR 3.49 (IC del 95%: 1,00 a 12,17).] 4 [4 4] *

Parece que, a pesar de dos décadas de preparación para una pandemia, existe una considerable incertidumbre sobre el valor de usar máscaras. Por ejemplo, las altas tasas de infección (relativas) con máscaras de tela podrían deberse a los perjuicios causados ​​por las máscaras de tela o los beneficios de las máscaras médicas. Las numerosas revisiones sistemáticas que se han publicado recientemente incluyen la misma base de evidencia, por lo que, como era de esperar, llegan a las mismas conclusiones. Sin embargo, revisiones más recientes que utilizan evidencia de menor calidad encontraron que las máscaras son efectivas. A la vez también recomiendan ensayos aleatorios robustos para informar sobre la evidencia de estas intervenciones.

Muchos países han impuesto máscaras obligatorias para el público en general, en diversos entornos. Otros, como Dinamarca y Noruega, generalmente no lo hacen. El Instituto de Salud Pública de Noruega informó que si las máscaras funcionaran, entonces cualquier diferencia en las tasas de infección sería pequeña cuando estas tasas fueran bajas: suponiendo un 20% de asintomáticos y una reducción del riesgo del 40% para usar máscaras, 200 000 personas tendrían que usar una para Prevenir una nueva infección por semana.

¿Qué hacen los científicos ante la incertidumbre sobre el valor de las intervenciones globales? Por lo general, buscan una respuesta con estudios clínicos adecuadamente diseñados e implementados rápidamente, como se hace en parte con los productos farmacéuticos. Consideramos que no es prudente inferir causalidad basada en observaciones geográficas regionales como lo han hecho varios defensores de las máscaras. Los picos de casos pueden refutar fácilmente las correlaciones, el cumplimiento en el uso máscaras y otras medidas a menudo son variables, y los factores de confusión no pueden tenerse en cuenta en dicha investigación observacional.   

Una búsqueda en el rastreador de ensayos COVID revela nueve ensayos registrados de los cuales cinco están reclutando participantes actualmente y uno inscribiendo participantes por invitación. En Dinamarca, donde se aconseja las mascarillas a las personas que rompen el autoaislamiento, o que salgan a hacerse una prueba, un ensayo aleatorizado que incluye a 6,000 participantes está evaluando reducciones en la infección por COVID-19 utilizando máscaras faciales quirúrgicas fuera del sistema de salud. En Guinea-Bissau, en África occidental, el Proyecto de Salud Bandim está liderando un ensayo de 66,000 personas, aunque aún no está reclutando, en máscaras faciales de tela.

Es poco probable que el pequeño número de ensayos y la tardanza en el ciclo pandémico nos brinde respuestas razonablemente claras y guíe a los tomadores de decisiones. Este abandono del modus operandi científico y la falta de previsión ha dejado el campo abierto para el juego de opiniones, puntos de vista radicales e influencia de la política.  

* Se le pidió al grupo de control que continuará con sus prácticas normales, que pueden o no incluir el uso de máscaras. El uso de la máscara se midió y documentó para todos los participantes, incluido el brazo de control. En el grupo control, 170/458 (37%) usaron máscaras médicas, 38/458 (8%) usaron máscaras de tela y 245/458 (53%) usaron una combinación de máscaras médicas y de tela durante el período de estudio. El 1% restante informó usar un respirador N95 (n = 3) o no usó ninguna máscara (n = 2). Después de ajustar otros factores, el ILI (RR = 6.64, IC 95% 1.45 a 28.65) y virus confirmado por laboratorio (RR = 1.72, IC 95% 1.01 a 2.94) permanecieron significativamente más altos en el grupo de máscaras de tela en comparación con el grupo de máscaras médicas.

Tom Jefferson is a senior associate tutor and honorary research fellow, Centre for Evidence-Based Medicine, University of Oxford.  Disclosure statement is here

Carl Heneghan is Professor of Evidence-Based Medicine, University of Oxford, Director of the Centre for Evidence-Based Medicine and Editor in Chief of BMJ EBM

Actualización 13/08/2020

Afortunadamente algunos colegios de médicos como el de Madrid, hacen lo que los servicios de salud tenían que hacer dando soporte legal y anímico a los médicos que están en primera línea

Sesgo con un final feliz

Jeffrey Aronson, farmacólogo clínico británico publica en el blog del BMJ una entrada titulada: «Cuando uso una palabra .….. Beneficios, daños y tres historias de retractaciones”

Cuenta tres historias sobre las retractación de tres artículos científicos publicados por los mismos y tristemente famosos autores, encabezados por el profesor Mandeep R Mehra. Dos son historias de beneficios (aparentes) y una de daño.

La primera de beneficio aparente se refiere al “pre-print” que aportaba los resultados de un estudio observacional de casos y controles que apoyaban a la ivermectina por su efecto beneficioso en la mortalidad hospitalaria.

La segunda historia, también de beneficio, es sobre un artículo publicado el 1º de mayo en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine donde se describe un aparente efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA en COVID-19 y ningún efecto perjudicial de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA). Hay que hacer notar que hasta entonces circulaba la idea de que estos fármacos podrían ser perjudiciales por afectar a la enzima conversora de angiotensina que el virus utilizaba para ejercer su acción. Estas conclusiones, eran por tanto una buena noticia.  El estudio se basaba en un registro obtenido de datos se habían reunido en una base de datos clínica internacional Surgical Outcomes Collaborative (Surgisphere)

Sin embargo, despues de un procedimiento de revisión, el 2 de junio, los cinco autores escribieron una carta a la revista, donde decían: “Debido a que no se les otorgó a todos los autores acceso a los datos en bruto y los datos en bruto no se pudieron poner a disposición de un auditor externo, no podemos validar las fuentes de datos primarias subyacentes a nuestro artículo. Por lo tanto, pedían que se retractara el artículo, como así se hizo.

La tercera y última historia se relaciona con el tristemente famoso artículo publicado en la revista Lancet que con los datos de 671 hospitales de todo el mundo en más de 96 000 pacientes con COVID-19, concluye que la mortalidad era mucho menor en los en pacientes que no recibieron ningún medicamento que en los que recibieron hidroxicloroquina y en estos también menor que a los que tomaba este medicamento con azitromicina o claritromicina. A pesar de su indudable valor informativo en ese momento, este articulo no era nada bueno, venía a decir que la estrategia seguida por casi todos los hospitales del mundo estaba equivocada y que incluso había provocado daño o perjuicio a los pacientes así tratados. Una estrategia terapéutica basada en unas pruebas muy muy débiles, por decir algo, y por esa mezcla de impulso a la acción y creencia en lo bondad de lo que hace, que impregna la mentalidad de los médicos.

Fue con este último artículo, cuando se desato la polémica. Los hospitales australianos informaron que no habían dado permiso para que se divulgara ningún dato, a estos le siguieron otros hospitales en distintas localizaciones les paso algo similar. Además, se hicieron notar otros problemas del estudio, como el pequeño número de autores para un estudio de base de datos tan grande y la falta de aprobación del comité de ética. Tras el inicio de una investigación por parte de la revista, tres de los autores retractaron el documento al “no poder responder por la veracidad de las fuentes primarias de datos”.

La imagen tiene un atributo ALT vacío; su nombre de archivo es retract2.png

La paradoja, como señala Aronson es que la respuesta a los dos primeros documentos fue cálida, a menudo entusiasta, con algunas, pocas, reservas escépticas. Las dudas surgieron solo cuando apareció el tercero que tenía una dirección distinta. Los dos primeros estudios mostraban un beneficio, cumpliendo las ilusiones de todos los que esperaban intervenciones efectivas. El tercero, sin embargo, describió perjuicios y ningún beneficio, desvaneciendo las esperanzas de todos aquellos que los esperaban. En nuestro científico interior hay un sesgo que nos convierte en alborotadores furibundos cuando cualquier estudio científico desafía nuestras creencias, nuestra esperanza o incluso nuestro medio de vida

Parece que estamos sesgados a creer, especialmente en esta desesperada pandemia, en buenos resultados y somos reticentes con los que contradicen nuestras esperanzas. En este caso nuestra inclinación ha procurado un final feliz – se ha desmontado una trampa- pero ¿y si no hubiera sido así?

Influencia de los determinantes sociales de la salud en la validez externa de los estudios clínicos

Hace unos pocos días y gracias a Twitter (si, sirve para algo más que para perder el tiempo) tuve noticia del trabajo fin de grado de un médico novel: David Serantes. El titulo era atractivo, las diapositivas resumen no tenían mala pinta, pero lo que más me cautivo, es la pregunta con la que resumía y explicaba su trabajo:

¿Cómo íbamos a pretender que fuesen eficaces fármacos contra la artrosis, enfermedades cardiovasculares, etc. en pacientes que no salían de su casa por las barreras físicas de sus viviendas?

En las prácticas de atención primaria en el distrito madrileño de Usera, David se había percatado de que muchas de las vistas domiciliarias que hacía con su tutor era a pisos altos, en edificios sin ascensor (si, en Madrid, sobre todo en barrios como Usera, todavía hay muchos edificios sin ascensor). Esta situación es para muchos ancianos o enfermos, más que una barrera arquitectónica, una auténtica muralla que los confina prácticamente para toda su vida a vivir, entre las cuatro paredes de su modesto piso. Muchos hemos sido testigos de esta situación, peor hace más de treinta años cuando empezamos a trabajar, muchos hemos pensado que esos pacientes necesitaban más un ascensor que cualquier otra intervención o medicina que le pudiéramos administrar. Muchos no fuimos ni siquiera capaces de sorprendernos hasta el punto de escribir algo sobre ello. David, si y fruto de esa inquietud este trabajo que nos deja reproducir en este blog, con el único objetivo de que se difunda.

Muchas gracias a David por su gran trabajo, las criticas y objeciones se las haremos otro día y en otro post.

Influencia de los determinantes sociales de la salud en la validez externa de los estudios clínicos comparativos

por David Serantes Gómez @davserantes

ResumenPresentación diapositivasTexto completo

Este trabajo nace de una idea que me rondaba desde hace tiempo y que, creo, mucha gente se ha planteado alguna vez: ¿podemos trasladar los hallazgos de estudios clínicos que se llevan a cabo, por ejemplo, en hospitales de Nueva York a una población como la de Granada sin esperar ver cambios en los resultados de la intervención ensayada cuando se aplique en nuestro contexto? Cuando uno se hace esta pregunta es probable que lo primero que le venga a la cabeza es ver en qué grado estas dos poblaciones pueden diferir en variables como la edad, el sexo o las comorbilidades. Pero vayamos un poco más allá.

Supongamos que te preguntan si crees posible aplicar en la población de tu cupo los resultados de un estudio realizado para determinar la eficacia (en términos de reducción del dolor y mejora de la capacidad funcional) de un nuevo AINE de aplicación tópica sobre la gonartrosis. El estudio se llevó a cabo en tres hospitales de California y la muestra de pacientes tenía una edad media de 67 años, sin criterios muy restrictivos en cuanto a comorbilidades. ¿Ahora tienes menos reparos para creer que en tu comunidad dicho fármaco podría dar resultados similares a los observados en el estudio? A priori, no tendrías por qué.

Supuestamente, la metodología de los ensayos clínicos permite atribuir los resultados a la intervención que se testa, gracias a diversos procesos, desde la asignación aleatoria de las intervenciones hasta el ciego, etc. Se busca, en definitiva, que los brazos no presenten grandes diferencias que dificultasen arrogar los hallazgos exclusivamente a los diferentes tratamientos recibidos. Si esto fuese así -en la práctica surgen, claro, muchas limitaciones a este objetivo-, ¿por qué deberíamos recelar de aplicar fármacos que han sido evaluados en ensayos sobre poblaciones muy diferentes a la nuestra?

Dejemos un momento a un lado esta pregunta y miremos desde un poco más arriba. Lo que buscaría, en términos amplios, el ensayo clínico imaginado es contrastar una hipótesis causal relativa a la eficacia del nuevo AINE en pacientes con gonartrosis. Pero, una vez validada -contrastada estadísticamente- dicha hipótesis, ¿podemos esperar que se mantenga en diferentes contextos? En la práctica a menudo tomamos un atajo epistemológico y nos saltamos esta pregunta. Razonamos inductivamente, trasladando la hipótesis que creemos validada a otros contextos, sin examinar si las modificaciones introducidas por estos en la estructura causal de la hipótesis pueden modificarla. Pero esta transferencia no se puede deducir sobre reglas lógicas, pues obvia el problema de la extrapolación. Los presupuestos epistemológicos que subyacen a la Medicina Basada en la Evidencia favorecen este razonamiento al primar, a través de las jerarquías de la evidencia, la validez interna sobre la validez externa como criterio de graduación de la calidad metodológica de los estudios.

Retomemos la pregunta. ¿Resultados similares al aplicar el AINE tópico en tu población? Tal vez dudas, pero, como acabas de leer esto, pongamos que te preguntas qué factores podrían afectar a la estructura causal de la hipótesis sobre la eficacia del AINE. Quizá la edad pueda mediar diferencias farmacocinéticas que hagan que el fármaco se metabolice peor en tu población, pero el estudio había incluido pacientes bastante mayores, por lo que a priori no cabría esperar diferencias por ahí. De momento no ves más limitaciones. Además, una compañera de tu centro te ha dado algunas muestras que le ha ofrecido un visitador que le presentó el fármaco ayer y que le convenció bastante de que puede ser efectivo. Casualmente, hoy tienes tres domicilios y una de las pacientes a las que vas a ver es Carmen, que, aunque está bastante bien para su edad, tiene una gonartrosis que hasta el momento no ha respondido a otros AINEs. De hecho, ha ido progresando en el último año hasta limitarle bastante para cocinar y hacer la casa. Para colmo, vive sola en un quinto sin ascensor en Usera y desde enero no sale de casa -no por el confinamiento, sino porque ya le duele tanto caminar que no le compensa-. Ha entrado en el círculo vicioso del dolor-no moverse-más dolor-moverse aún menos. ¿Qué menos que por probar el fármaco nuevo? Por poco que le pueda hacer… (dejamos la prevención cuaternaria para otro momento)

Un mes después vuelves a visitar a Carmen. Ya no estamos confinados, pero ella sigue sin salir de casa -también podríamos decir que la casa no le deja salir-. “¿Qué tal las rodillas, le duelen menos?” Pues bueno, la primera semana parecía que algo hacía la pomada esa, pero estoy igual. “Vaya, probaremos otra cosa entonces.” Y piensas: sabía que ese estudio debía tener alguna trampa; esta tarde le echo un vistazo.

Y el estudio no parece tener grandes fallos metodológicos. Además, la población era bastante similar en sus características de base a la tuya. En las que registraba, claro. Porque te pones a pensarlo y te acuerdas del post ese que leíste sobre la extrapolación. Lo relees a ver si encuentras algo, pero el texto no decía nada (no hemos llegado todavía) de qué condiciones podían afectar a la posibilidad de extrapolar la evidencia a otros contextos, más allá de edad, sexo y comorbilidades, que en el estudio eran similares a las de tu población. Oye, ¿y si a Carmen no le funciona el AINE porque requiere, para hacer efecto, que se mueva? Quizá la mejoría del dolor inicial, unida a la posibilidad de salir de casa, generó en la población del estudio una retroalimentación positiva que en algunos casos pudo romper un poco el círculo vicioso que antes describíamos. Quizá como Carmen apenas se mueve, en ella el fármaco no difunde bien y ni siquiera llega al lugar donde ejerce su efecto. ¿Qué parte del efecto de este fármaco -o de otra intervención terapéutica- cabe atribuir a la propia terapia y qué parte se debe a las sinergias y antagonismos entre el fármaco y las condiciones materiales de esa persona que afectan a su patología?

Dejamos planteada la pregunta: ¿podrían afectar las diferencias entre las condiciones socioeconómicas de la población de un estudio y las de la población donde se aplicarán las conclusiones de dicho estudio a la posibilidad de extrapolar la evidencia de un contexto a otro?

David Serantes Gómez

La penosa historia interminable

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó hace unos días una nota informativa donde se indicaba que a pesar de las advertencias establecidas, se siguen produciendo casos de reacciones adversas graves, algunos de ellos mortales, como consecuencia de la administración diaria de metotrexato en lugar de semanal.

Este problema se da porque la dosis y frecuencia de administración varía según la indicación, es diaria para enfermedades oncológicas graves susceptibles de utilización por especialistas del tema en hospitales y semanal para el tratamiento del resto de enfermedades como artritis,  psoriasis, síndrome de Reiter y otras que se siguen de forma ambulatoria en especializada y de forma subsidiaria en atención primaria.

En España y en muchos otros países, a lo largo de los años, se han notificado casos de errores en los que el paciente ha recibido una dosis diaria en vez de semanal, con casos graves, incluso muertes. La AEMPS ha informado en diversas ocasiones sobre estos errores y ha actualizado en sucesivas notas informativas (2004, 2011, 2016 y ahora en 2019) advertencias a profesionales sanitarios y pacientes sobre este riesgo a las que ha añadido cambios en las fichas técnicas, prospectos y envases de metotrexato de administración oral.

A pesar de estas medidas, lo errores se han seguido produciendo, se siguen notificando casos de reacciones adversas graves, y muerte, lo que muestra que estas recomendaciones han sido ineficaces e insuficientes. La última nota, aunque avanza en las medidas para evitar las equivocaciones, sigue pecando de timorata y haciendo hincapié en la información a profesionales y pacientes, como si estos fueran los culpables únicos de estos errores.

Como señalamos en su momento en una carta al director en Medicina Clínica:

Para evitar que estos errores de medicación graves se sigan produciendo se necesita ser mucho más agresivo en las disposiciones a tomar. Medidas tomadas ya en otros países como la rotulación del material de acondicionamiento que indique clara e inequívocamente la toma semanal, o la comercialización de diferentes presentaciones farmacéuticas de metotrexato oral que se adecúen a las indicaciones.

 

Ejemplo de metotrexato en formato que asegura la toma semanal y evita el error

 

La agencia, lo apunta tímidamente como posibilidad:   «La AEMPS está valorando otras medidas, concretamente la identificación “semanal” junto al nombre en aquellos medicamentos con metotrexato que únicamente tengan indicaciones con esta pauta de administración”

Pero debería hacerlo ya, y no esperar a una próxima nota donde de nuevo se responsabilice a pacientes, familiares, farmacéuticos y médicos, donde se lave las manos no implementando medidas, que, si bien no solucionen el problema, lo minimicen en mayor grado.

Por último, recordar a los médicos de familia, que en la actual y en recomendaciones previas, tanto el PRAC como la AEMPS aconsejan que el tratamiento sea establecido y supervisado por médicos con experiencia en su manejo y utilización. Por tanto, no se debe recetar el metotrexato que otros especialistas prescriban, ni tampoco validar en el formato de receta electrónica las prescripciones ajenas de este medicamento, so pena de verse  desagradablemente involucrados y a veces imputados en caso de errores de medicación.

 

Resumen Notas sobre el Metotrexato de la AEMPS

Sigue leyendo