Categoría: Estudios clínicos

Primum non chirurgiae

Por Gustavo Aparicio Campillo.

Dentro de la Estrategia de Seguridad del Paciente del Servicio Madrileño de Salud 2027 , se encuentra la línea estratégica 8:

Los sistemas sanitarios deben prestar una asistencia de alto valor, y la atención de menor valor o ineficiente, debe ser identificada, reducida de forma segura y, si procede, interrumpida. Una recomendación en este sentido, es una indicación de abandonar una práctica clínica de escaso valor. El escaso valor lo determina el hecho de que la práctica no reporte ningún beneficio conocido para los pacientes y/o les ponga en riesgo de sufrir daños y además pueda suponer un derroche de recursos, sanitarios y/o sociales.

Estrategia de seguridad del paciente del servicio madrileño de salud 2017

En relación a lo anteriormente expuesto traemos a este blog el artículo Common elective orthopaedic procedures and their clinical effectiveness: umbrella review of level 1 evidence (Blom et al. BMJ 2021;374:n1511). En esta revisión sistemática «paraguas» se reviso la evidencia disponible de diez de los procedimientos ortopédicos electivos más frecuentes, a saber:

  • ligamentoplastia de ligamento cruzado anterior
  • sutura meniscal
  • meniscectomía parcial artroscópica
  • reparación del manguito rotador
  • descompresión subacromial artroscópica
  • liberación del túnel carpiano
  • descompresión lumbar
  • artrodesis lumbar

Los resultados de la revisión mostraron que solo la descompresión del túnel carpiano y la prótesis total de rodilla aportaban evidencia de la superioridad sobre tratamientos no quirúrgicos o conservadores, basada en ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs). La descompresión del tune carpiano es la técnica con evidencia más «potente». En el caso de de la prótesis total de cadera o la sutura meniscal no se encontró ningún ECA que las compararan con otros tratamientos.

Las pruebas para los otros seis procedimientos citados no mostraron beneficio alguno sobre el tratamiento conservador.

En la conclusión, se señala que aunque pueden ser eficaces, no existe evidencia de alta calidad en muchos de los procedimientos ortopédicos. Esto es debido a la ausencia de ECAs que comparen cada procedimiento en cuestión con el manejo conservador. Algunos de estos procedimientos, directamente no son eficaces clínicamente, o solo en circunstancias específicas. Por ejemplo, la meniscectomía parcial artroscópica especialmente en pacientes con artrosis de rodilla o con rotura degenerativa no debe ser recomendada en general, salvo en casos concretos de pacientes. Sin embargo, y a pesar de la solida evidencia sobre la ineficacia de la descompresión subacromial artroscópica, las guías nacionales siguen recomendando su uso para pacientes con un síndrome subacromial aislado cuyos síntomas no se resuelven con un adecuado tratamiento no quirúrgico.

Algunos procedimientos pueden ser válidos incluso aunque la evidencia de alta calidad no se haya establecido todavía , o que la evidencia observacional sea tan abrumadora que realizar ensayos clínicos pudiera considerarse incluso poco ético o redundante. Un ejemplo de esto es el caso de las prótesis de cadera.

En una entrevista al Dr Julio Doménech publicada en la revista Clinical Orthopaedics and Related Research, con motivo de la publicación de un estudio observacional donde se mostro el aumento de las meniscectomías artroscópicas (especialmente entre adultos y mayores) comenta que en cuando los incentivos económicos tienen poco peso, como es el caso de España con un sistema sanitario publico donde los médicos son asalariados, hay que buscar otros condicionantes y causas. Para él, la forma en que los médicos adquieren el conocimiento y la forma de interpretarlo, es fundamental.

Por tanto, creo que el factor explicativo más potente es la falta de difusión de los nuevos conocimientos o el descreimiento de la evidencia por parte de los cirujanos españoles.

Julio Doménech Fernández MD, PhD

Remarca, que ni las autoridades sanitarias ni las sociedades científicas han hecho campaña para revertir prácticas quirúrgicas inapropiadas.. Las iniciativas españolas, como las señaladas en la propia estrategia de seguridad del paciente ( Compromiso por la calidad de las Sociedades Científicas, «Si no es necesario puede hacer daño” y la iniciativa “Essencial”) se comportan como brindis al sol o iniciativas para cumplir el expediente, donde se manifiesta una preocupación voluntarista, más que campañas reales bien publicitadas y difundidas.

Hablemos de la revisión por pares


Traducción de Let’s Talk Peer Review original de John Mandrola

El Estudio de la Semana explora el juicio de la ciencia médica. Aquí hay tres ejemplos que enfatizan algunas de las limitaciones de la revisión por pares

Enjuiciar ciencia siempre ha sido polémico. Pero el debate solía permanecer entre los científicos.

Las redes digitales y sociales, y, por supuesto, la pandemia y su politización de la ciencia han llevado el debate de revisión por pares a asunto principal. Tanto es así que la revisión por pares es ahora una  especie de modificador común.

Como en:

«Este documento revisado por pares informó …»

o

Este preprint, que aún no ha sido revisado por pares, encontró …»

Sin embargo, algo tan importante como juzgar la ciencia de alguna manera ha escapado en gran medida al estudio empírico.

Una revisión sistemática Cochrane de solo 28 estudios encontró que «hay poca evidencia empírica disponible para apoyar el uso de la revisión editorial por pares como un mecanismo para garantizar la calidad de la investigación biomédica».

Bueno, es decir, hasta el mes pasado

La influyente revista científica Proceedings of the National Academy of Science (PNAS para abreviar) publicó un experimento real para resolver el «sesgo del status» (n del t: también conocido como Efecto Mateo) en la revisión por pares. El sesgo de estatus es cuando los investigadores prominentes disfrutan de un trato más favorable que los investigadores sin tanto renombre.

Los autores invitaron a más de 3.300 investigadores a revisar un trabajo de investigación financiera escrito conjuntamente por un autor prominente (un premio Nobel) y un autor relativamente desconocido (un asociado de investigación en los inicios de su carrera), variando si los revisores podían ver el nombre del autor prominente, una versión anónima del artículo o el nombre del autor menos conocido.

Completaron 537 reseñas. La figura cuenta una historia impactante. Recuerde, es el MISMO documento

El lado izquierdo considera el rechazo. Aquí, el 65% de los revisores recomienda el rechazo, si el autor era un investigador junior (AL), el 48% rechazó una versión anónima frente a solo el 22% rechaza si el investigador prominente fue el autor (AH).

El lado derecho de la figura considera críticas positivas. Los autores consideraron una combinación de revisión menor o aceptar como «positiva», y se puede ver claramente un inverso de la relación. 10% para el investigador junior, 24% para el artículo anónimo y un masivo 59% para el investigador senior.

Podrías decir, vamos Mandrola, ese es un estudio. Estás recogiendo cerezas. ¡La revisión por pares es excelente!

Permítanme mostrarles dos ejemplos más.

Primero, es de la misma revista, PNAS, en 2014. En este experimento, los investigadores utilizaron los datos de un conjunto de más de 1000 manuscritos enviados a 3 revistas médicas de élite. La idea era evaluar las citas de los artículos que recibieron diferentes evaluaciones por parte de editores y revisores pares. En este conjunto de datos, 946 envíos fueron rechazados y 62 aceptados. De los rechazados, se publicaron (posteriormente) 757 artículos.

Como era de esperar, los artículos que inicialmente fueron rechazados o recibieron puntuaciones más bajas de revisión por pares terminaron con menos citas que los que pasaron la prueba. Pero. Hubo numerosas decisiones cuestionables en el proceso de control de acceso

Al examinar del total de los 808 manuscritos finalmente publicados, nuestras tres revistas focales rechazaron los 14 artículos más citados». De hecho, 12 de estos 14 artículos rechazados ni siquiera fueron enviados a revisores pares. El comité editorial lo rechazó.

Mira el extremo derecho. Los documentos más importantes fueron rechazados inicialmente.

.

Ahora una historia personal de cómo una revisión por pares sesgada afecta la interpretación de un estudio.

Junto con un equipo de investigación de Penn State, realizamos un metanálisis de estudios que compararon dos formas de evaluar a los pacientes que presentan sospecha de enfermedad coronaria.

Una forma fue con una angiografía coronaria por tomografía computarizada (CTA). Esto detecta obstrucciones anatómicas. La otra forma fue con una prueba funcional, como una prueba de esfuerzo. Esto detecta si la obstrucción suponer una carga para el corazón.

Hubo 13 estudios que compararon directamente estas técnicas. Un metaanálisis agrupa los resultados de estos juntos: la idea de combinar estudios (similares) pero más pequeños en uno grande conduce a una mayor precisión en la estimación.

La clave absoluta es que los estudios sean similares.

Si lee nuestro artículo en la importante revista JAMA-Internal Medicine, podra ver que los pacientes que fueron evaluados con cualquiera de las pruebas, no tuvieron diferencias en la mortalidad futura o la hospitalización por causa cardíaca. Pero aquellos que se sometieron a imágenes de CTA tuvieron una probabilidad ligeramente reducida de un futuro IM (ataque cardíaco). Nuestro estudio ahora es citado por los defensores de las imágenes CTA basándose en esta pequeña diferencia.

Pero este hallazgo fue 100% susceptible a la inclusión de un estudio, llamado SCOT-HEART, que no pensamos que pertenecía al análisis. El artículo original no incluyó SCOT-HEART porque ese ensayo comparó la CTA y las pruebas de esfuerzo funcional con las pruebas funcionales solas. No fue lo suficientemente similar a los otros estudios, en nuestra opinión.

Adivina qué: los revisores no aceptaron nuestra decisión. Tuvimos la opción de publicar el artículo con SCOT-HEART incluido o irnos con la música a otra parte.

Sí, explicamos el hecho de que SCOT-HEART no pertenecía, y que excluirlo eliminó la señal de reducción de IM en la sección de resultados y discusión, pero el resumen y los hallazgos principales incluyen el resultado favorable. Esto es lo que escribimos, bien abajo en la sección de discusión. Esa parte rara vez se cita.

Conclusión:

Mostrar defectos en la revisión por pares no es argumentar que deberíamos eliminarla.

Sin embargo, debemos comprender sus limitaciones, considerar formas de mejorarlo y nunca aceptar ciegamente un hallazgo únicamente porque ha pasado la revisión por pares. Del mismo modo, tampoco debemos ignorar los hallazgos que no han pasado la revisión por pares.

El propósito de la Medicina Sensible es elevar el nivel de evaluación crítica de la ciencia médica. La revisión por pares nunca debe detenerse o influir indebidamente en nuestro proceso de pensamiento.

La mayoría de las intervenciones para la salud sometidas a revisiones Cochrane no son eficaces…

Howick J, Koletsi D, Ioannidis JPA, Madigan C, Pandis N, Loef M, Walach H, Sauer S, Kleijnen J, Seehra J, Johnson T, Schmidt S. Most healthcare interventions tested in Cochrane Reviews are not effective according to high quality evidence: a systematic review and meta-analysis. J Clin Epidemiol. 2022 Apr 18;148:160-169

Traducido por Salud y Fármacos, publicado en Salud y Fármacos: Agencias Reguladoras 2022; 25 (2)

Aspectos destacados:

  • En esta gran muestra de 1.567 intervenciones sometidas a revisiones Cochrane, los efectos de la mayoría de las intervenciones (94%) no estaban respaldados por evidencia de gran calidad.
  • Los daños potenciales de las intervenciones en salud se midieron con menor frecuencia que los beneficios.
  • Los pacientes, los médicos y los responsables políticos, cuando toman decisiones, deben tener en cuenta la falta de pruebas de gran calidad para respaldar los beneficios y los daños de muchas intervenciones.

Resumen
Objetivo: Estimar la proporción de intervenciones en salud que se han sometido a revisiones Cochrane que cuentan con evidencia de gran calidad de su efectividad.

Métodos. De todas las Revisiones Cochrane publicadas entre el 1 de enero de 2008 y el 5 de marzo de 2021 se seleccionó una muestra aleatoria de 2.428 (35%) revisiones. Se extrajeron datos sobre las intervenciones incluidas en estas revisiones que se compararon con placebo, o con ningún tratamiento, y la calidad de los resultados se calificó mediante el sistema de Evaluación, Desarrollo y Valoración de Recomendaciones (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation o GRADE). Se calculó la proporción de intervenciones que contaban con evidencia de gran calidad para respaldar sus beneficios (definidas como que tenían una calificación GRADE de calidad alta para al menos un resultado primario, resultados positivos estadísticamente significativos y que los autores de las revisiones consideraron que eran eficaces). También se calculó la proporción de intervenciones que sugerían daños.

Resultados. De las 1.567 intervenciones elegibles, 87 (5,6%) contaban con evidencia de gran calidad que apoyaba sus beneficios. Se midieron los daños de 577 (36,8%) intervenciones. Hubo pruebas estadísticamente significativas de daño en 127 (8,1%) de ellas. La principal limitación que podría tener nuestro estudio es que confiamos en la válidez de las evaluaciones que hicieron los autores de las evaluaciones Cochrane (incluyendo sus evaluaciones GRADE).

Conclusión. Más de 9 de cada 10 intervenciones estudiadas en las revisiones Cochrane recientes no están respaldadas por evidencia de alta calidad, y los daños están infradeclarados.

Errores sistemáticos en la toma de decisiones

Dos nuevos artículos y una comunicación al congreso amplían la literatura que muestra la existencia del sesgo del digito izquierdo (SDI) . Desde el bypass aortocoronario, a la selección de donantes para trasplantes del riñón, pasando por la colecistitis aguda y ahora, el cáncer rectal y pulmonar, parece que el sesgo de digito izquierdo relacionado con la edad de los pacientes (SDI), esta presente en la toma de decisiones en medicina.

Se ha visto que en los pacientes con cáncer, los oncólogos prescriben regímenes intensivos de quimioterapia en menor medida en los pacientes mayores (incluso sanos y funcionales) que en los más jóvenes (ahora se conoce como edadismo). La edad cronológica del paciente, por tanto, puede sesgar las intervenciones que se ofrecen a los pacientes con cáncer. Lo que no se había investigado hasta ahora, es si también se daba un SDI, es decir, si había diferencias en el tratamiento que recibían, los pacientes antes de finalizar una década, comparados con los que recién la empezaban.

Alexxa Melucci y colaboradores en un artículo titulado Una evaluación del sesgo del digito izquierdo en el tratamiento de pacientes mayores con cáncer de recto potencialmente curable” quisieron averiguar si existía un sesgo del dígito izquierdo relacionado con la edad en pacientes con cáncer rectal potencialmente curable, en tanto en cuanto recibían o no, tratamiento de acuerdo con una reconocida guía de práctica clínica (GPC) . Utilizaron la National Cancer Database (NCDB)  con datos de 97.960 pacientes y mediante un estudio de cohortes asociaron la edad con cuatro variables de resultado que medían el hecho de recibir tratamiento quirúrgico, con radioterapia, quimioterapia, o el conjunto de todos, de acuerdo con las guías de práctica clínica.

La probabilidad ajustada de intervencion siguiendo los criterios de la GPC, durante la edad en cada década de interés para el SDI se ve en la figura:

Figura.- Probabilidad ajustada de recibir atención general de acuerdo con la guía de practica clínica, de: An assessment of left-digit bias in the treatment of older patients with potentially curable rectal cancer

Tras el ajuste se vio que los pacientes de 58 a 59 años tuvieron mayores probabilidades de que su tratamiento en conjunto, así como quirúrgico y quimioterapia, estuviera de acuerdo con la guía de manera en comparación con los pacientes de 60 años. Los pacientes de 68 a 69 años tuvieron mayores probabilidades de tratamiento acorde con la guía en comparación con pacientes de 70 años, aunque estas asociaciones no fueron estadísticamente significativas. Finalmente, los pacientes de 78 a 79 años tuvieron mayores probabilidades de tratamiento en conjunto adherente a la guía, también en cirugía y quimioterapia, en comparación con los pacientes de 80 años.

Siguiendo las conclusiones de los autores, el estudio demostró que después de controlar las comorbilidades y el estadio clínico del cáncer los pacientes con más edad, tienen menos probabilidades de recibir una atención ajustada a las guías o directrices durante todo el continuo multidisciplinario de atención del cáncer de recto. También se vio que el SDI relacionado con la edad aparecía entre sexagenarios y octogenarios

Utilizando la misma base de datos, en una comunicación al congreso 2020 World Conference on Lung Cancer, con el sugerente nombre de Cognitive Bias in Lung Cancer Surgery: The Left Digit Effect quisieron ver si el SDI afectaba a la toma de decisiones quirúrgicas en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) en estadio temprano. Su investigación mostro que los pacientes de 80 años tenían menos probabilidades de que se les practicara una resección pulmonar anatómica en comparación con los pacientes de 79 años, sin embargo, no hubo diferencias significativas en la resección pulmonar entre los pacientes de 80 y 81 años de edad.

Parecía interesante evaluar la existencia del SDI en situaciones más “agudas” y así se hizo, en un artículo algo menos reciente, donde se exploró la presencia del sesgo, en pacientes que sufrieron un paro cardíaco en el hospital. En este caso se incluyeron más de veinte mil pacientes adultos y se midió fue la supervivencia al alta hospitalaria y como variaba esta, en caso de que lo hiciera según la edad del paciente. No hubo diferencias de supervivencia por debajo y por encima de la edad de 80 años, con resultados similares para umbrales de edad de 60, 70 y 90 años.

Por último, un estudio israelí explora si el SDI está presente en las tomas de decisiones de los médicos de familia. Por ser de nuestra especialidad y ser un artículo largo y algo complejo dejamos su análisis para una próxima entrada. Podemos adelantar que este sesgo no está presente en contextos estándar pero que si aparece, cuando los médicos se enfrentan a pacientes desconocidos que buscan atención inmediata.

Lo cual da para muchas elucubraciones sobre la bondad de la cercanía de los MF 🙂

Permanezcan atentos a su blog favorito.

Paxlovid, ¿Otro Tamiflu?

EPIC-HR: Algunos datos decepcionantes sobre Paxlovid

Traducido del original de Morgenstern, J. EPIC-HR: Some underwhelming data on Paxlovid. First10EM, April 12, 2022. Disponible en : https://doi.org/10.51684/FIRS.127210

Mi inicial actualización sobre la evidencia para Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) no contenía exactamente ninguna evidencia, porque no se había publicado nada, a pesar de las recomendaciones en ese momento de múltiples organizaciones. Lamentablemente, dos años después de la pandemia, una gran parte de la comunidad médica todavía parece dispuesta a actuar basándose únicamente en los comunicados de prensa de las compañías farmacéuticas. El ensayo EPIC-HR ya ha sido publicado, por lo que al menos podemos discutir la ciencia, que desafortunadamente es un pequeño desastre. Al final del día, no estoy más seguro de que Paxlovid realmente ayude de lo que estaba antes de que se publicara este ensayo.

El artículo

Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Feb 16:NEJMoa2118542. doi: 10.1056/NEJMoa2118542.

Métodos

Se trata de un ECA doble ciego controlado con placebo de fase 2/3.

Pacientes

Pacientes adultos con COVID-19 confirmado y sintomático, dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas, y al menos una característica de alto riesgo de progresión a enfermedad grave.

Exclusiones: vacunación COVID, infección previa por COVID, necesidad anticipada de hospitalización dentro de los 2 días, recepción de plasma convaleciente.

Intervención

Paxlovid (nirmatrelvir más ritonavir 300mg/100mg) por vía oral cada 12 horas durante 5 días. 

Comparación

Placebo.

Outcome

El resultado primario fue una variable compuesta de mortalidad por todas las causas y hospitalización específica por la enfermedad a los 28 días. Utilizaron un análisis modificado de intención de tratar que solo incluyó a pacientes que recibieron el medicamento dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas, a pesar de sus criterios de inclusión. 

Resultados

Se recluto a 2246 (de 3000 pacientes previstos). La mediana de edad fue de 46 años, el 51% eran hombres, el 80% tenían un IMC superior a 25, el 39% eran fumadores y el 33% tenían hipertensión. El 66% dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas.

Para su resultado primario compuesto de hospitalización por COVID-19 o muerte, hubo una reducción significativa con el tratamiento (0,7% vs 6,5%).  Los resultados son similares en su análisis secundario que analiza a todos los pacientes (hasta 5 días después del inicio de los síntomas): 0.8% vs 6.3%.

No presentan datos sobre las cifras generales de mortalidad. Hubo 0 muertes en el grupo de tratamiento y 9 (1,3%) en el grupo de placebo.

No presentan números globales absolutos de hospitalización

No hay una diferencia en los eventos adversos informados, pero cuando los eventos adversos están ocurriendo en el 25% de ambos grupos, y puede ser difícil detectar una señal de daño de un agente experimental novedoso más pequeña.

Mis pensamientos

A pesar de que este es un ECA doble ciego con resultados prometedores que entusiasman a muchas personas, este ensayo tiene muchos problemas que me dejan muy inseguro sobre los resultados.

Este ensayo está completamente dirigido por Pfizer. El primer autor, el autor senior y muchos de los otros autores son empleados de Pfizer. Por lo tanto, hay un conflicto de intereses masivo que debe ser considerado. Como discuto en mi bibliografía de EBM, los estudios patrocinados por la industria (por no hablar de si son diseñados y ejecutados) tienen muchas más probabilidades de encontrar resultados positivos para sus propios productos. Existe evidencia empírica de que estos estudios de la industria son sesgados o tramposos. (Por ejemplo, Lexchin 2003) Por lo tanto, siempre debemos rebajar nuestra confianza en los estudios con conflictos de intereses tan obvios. Si, sin el conflicto de intereses, leyó este estudio y pensó que había un 60% de posibilidades de que Paxlovid funcione, el conflicto de intereses significa que probablemente necesite reducir esa estimación a menos del 40%, y tal vez mucho más. (Por supuesto, esos números están completamente inventados). La replicación siempre es esencial en medicina, pero mucho más cuando la persona que dirige el ensayo también está tratando de venderle algo. 

Ha sido un problema recurrente en la investigación de COVID, pero este ensayo utiliza el resultado increíblemente sesgado y completamente irrelevante de las «hospitalizaciones relacionadas con COVID-19». Esto transforma un resultado relativamente objetivo en uno completamente subjetivo. Significa que los pacientes pueden ser admitidos en el hospital por reacciones graves a los medicamentos, y simplemente ser ignorados. Y significa que el manuscrito nos proporciona un número sin sentido. No nos dice cuántas personas fueron admitidas en el hospital, que es el resultado que realmente les importa a los médicos y pacientes. Solo nos dice el subconjunto de admisiones que pensaron que se debían a COVID (que todos sabemos que es increíblemente difícil de distinguir). Encuentro esto especialmente problemático en este ensayo, porque ni siquiera presentan los números de hospitalización por todas las causas. (ni siquiera enumeran los números reales de hospitalización en el suplemento). No hay forma de saber a partir de este manuscrito si paxlovid disminuyó las hospitalizaciones totales, que es el único supuesto beneficio. (Para el caso, basado en esta publicación, es muy posible que Paxlovid realmente aumente las hospitalizaciones. Con base en el número de «hospitalizaciones relacionadas con COVID» y el número de eventos adversos enumerados, dudo que esto sea un problema, pero simplemente no hay forma de saberlo).

En comparación con el resultado completamente irrelevante, subjetivo y sesgado de la hospitalización específica de la enfermedad, la reducción del 1,3% en la mortalidad definitivamente sería clínicamente importante. No entiendo por qué no presentan estadísticas para este hallazgo. (Cuando conecto los números a una calculadora en línea, obtengo un valor de p de 0.002 para este resultado). En mi opinión, este número es realmente la única parte prometedora del manuscrito publicado. Las otras fuentes de sesgo aún limitan mi certeza, y solo se aplica a un grupo muy selecto de pacientes que en su mayoría no se parecen a los pacientes que estoy viendo, pero el beneficio potencial de mortalidad es un hallazgo que vale la pena perseguir en futuras investigaciones.

Utilizaron un análisis modificado de intención de tratar que solo incluyó a pacientes que recibieron el medicamento dentro de los 3 días posteriores al inicio de los síntomas, a pesar de incluir pacientes hasta 5 días después del inicio de los síntomas. Su plan estadístico no se describe en ninguna parte del registro del ensayo, y realmente no explican por qué limitaron su análisis estadístico a los pacientes dentro de los 3 días posteriores a los síntomas a pesar de incluir a los pacientes a 5 días. Nunca he visto un estudio ajustar sus criterios de inclusión dentro de su análisis estadístico de esa manera, y en un estudio dirigido por la industria, me preocupa el potencial p-hacking..

El ensayo se detuvo temprano, inscribiendo a 2246 de los 3000 pacientes planificados. (el número se hace aún más pequeño, porque solo incluyeron a 1379 pacientes en su intención modificada de tratar el análisis). Se detuvieron en un análisis intermedio planificado, pero la terminación anticipada significa que es probable que el beneficio se sobreestime.

Hay una serie de resultados secundarios enumerados en el registro del ensayo, como la duración de los síntomas, la gravedad de los síntomas, la duración de la estancia hospitalaria y la duración de la estancia en la UCI, que no se enumeran en el manuscrito, que es una forma de sesgo de publicación. (Teniendo en cuenta que Pfizer es quien escribe estos resultados, puede apostar que estos resultados se habrían enumerado si hubieran hecho que Paxlovid se viera bien).

Como discuto en el largo interludio filosófico del artículo de budesonida, debemos tener en cuenta la probabilidad previa a la prueba al evaluar nuevos estudios. Durante la pandemia, hemos arrojado tantos productos químicos diferentes como COVID-19, que debemos esperar que una serie de estudios sean positivos solo por casualidad. (El siguiente gráfico de  una publicación reciente en Nature da una buena idea de la baja probabilidad previa a la prueba requerida para cualquier agente individual). Por lo tanto, un solo estudio positivo nunca será completamente convincente. Cuando se agrega el hecho de que este es un estudio dirigido por la industria con un resultado primario que es inherentemente problemático, creo que hay menos de un 50% de posibilidades de que estos hallazgos se repliquen en investigaciones independientes de alta calidad. 

Imagine modified from: https://www.nature.com/articles/d41586-022-00562-0

En última instancia, simplemente no estoy seguro de qué hacer con estos datos. Fuera de una pandemia, creo que está muy claro que no recomendaríamos este medicamento en este momento, y en su lugar exigiríamos más evidencia. Un ensayo de la industria con tantos problemas simplemente no es suficiente para sostener la práctica de manera segura.  Sin embargo, la pandemia puede cambiar las matemáticas, y el hallazgo de mortalidad podría ser importante. (Honestamente, no sé si la pandemia debería cambiar nuestras decisiones. Me preocupa abandonar nuestros principios básicos de MBE. Si estamos usando diferentes cálculos durante la pandemia, creo que es esencial que lo dejemos completamente claro, porque de lo contrario estas prácticas se afianzarán para siempre, incluso cuando la pandemia finalmente haya terminado).

Teniendo en cuenta la alta probabilidad de que futuras investigaciones independientes refuten estos hallazgos, debemos tener mucho cuidado al decidir quién debe recibir este medicamento. Si quisieras argumentar que no deberíamos prescribirlo en absoluto, probablemente no se necesitaría mucho para convencerme de que tienes razón. Sin embargo, suponiendo que lo vamos a prescribir en base a estos resultados inciertos pero prometedores, la incertidumbre significativa significa que realmente deberíamos limitar las prescripciones a la población en la que se estudió. Los datos no parecen lo suficientemente fuertes como para extrapolarlos a otras poblaciones no estudiadas. Por lo tanto, hasta que se publiquen más estudios, creo que los únicos pacientes que deben considerarse para paxlovid son adultos no vacunados con COVID-19 confirmado, dentro de los 5 días posteriores al inicio de los síntomas y con al menos un criterio de alto riesgo para la progresión a COVID-19 grave.

Hay un segundo ECA que se ha informado a través de un comunicado de prensa. Basado en el registro del ensayo, el ensayo EPIC-SR analizó a pacientes de riesgo estándar y se centró en la resolución de los síntomas en lugar de los resultados duros. (Suena como Tamiflu.) Probablemente lo cubriré cuando se publique, pero basándome en el hecho de que es esencialmente un espejo de este estudio, dirigido por Pfizer, espero que muchos de los problemas sean los mismos. 

(Creo que haríamos bien en recordar cuánto dinero se gastó durante el H1N1 en el «medicamento milagroso» Tamiflu, y qué tan bien resultó).

En conclusión

Teniendo en cuenta el conflicto de intereses financieros y las múltiples fuentes significativas de sesgo, creo que se trata de evidencia de baja calidad. El único beneficio reclamado es un resultado sesgado, subjetivo y completamente no orientado al paciente. Fuera de una pandemia, definitivamente no recetaría Paxlovid. Si cree que esta evidencia es lo suficientemente fuerte como para justificar el tratamiento dependerá mucho de cuánto piense que una pandemia cambia las reglas de la medicina basada en la evidencia.

Referencias

Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, Abreu P, Bao W, Wisemandle W, Baniecki M, Hendrick VM, Damle B, Simón-Campos A, Pypstra R, Rusnak JM; EPIC-HR Investigators. Oral Nirmatrelvir for High-Risk, Nonhospitalized Adults with Covid-19. N Engl J Med. 2022 Feb 16:NEJMoa2118542. doi: 10.1056/NEJMoa2118542. Epub ahead of print. PMID: 35172054

Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sponsorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ. 2003 May 31;326(7400):1167-70. doi: 10.1136/bmj.326.7400.1167. PMID: 12775614

Musculo y estatinas

El estudio StatinWISE, publicado a principios de 2021 en BMJ, sorprende por tres razones: la primera por su metodología, ya que emplea un diseño poco conocido como el ensayo de n igual a 1 a; la segunda, porque pone de relieve un problema frecuente y tercero porque da resultados que, sin duda, resultan polémicos. El artículo en cuestión es un ensayo n = 1 (más bien una serie de ensayos n = 1) multicéntrico, aleatorizado y controlado con 200 pacientes que habían interrumpido poco antes el tratamiento con estatinas o estaban considerando interrumpirlo, debido a síntomas musculares. Los participantes fueron distribuidos de forma aleatoria a una secuencia de seis períodos de tratamiento (de 2 meses cada uno) doble ciego, con 20 mg de atorvastatina una vez al día o placebo con doble ciego. El análisis primario comparó los síntomas musculares evaluados por los participantes en una escala visual analógica (0-10) durante los períodos de estatina o placebo. Los participantes incluidos en el análisis no mostraron diferencia en las puntuaciones de los síntomas musculares en los períodos de estatinas y los de placebo (diferencia de medias de estatinas menos placebo –0,11, intervalo de confianza del 95%: de –0,36 a 0,14; p = 0,40). En cuanto a los resultados secundarios: un 88% dijeron, a los 3 meses de finalizar el último tratamiento, que el ensayo había sido útil; dos tercios de los participantes que completaron el ensayo informaron que reiniciarían el tratamiento a largo plazo con estatinas que habían seguido con anterioridad. La suspensión de la medicación debido a síntomas musculares no tolerables fue del 9% durante el período de estatinas y del 7% durante el período de placebo.

Los resultados de este estudio es probable que sean válidos, pero ponen muy en cuestión una creencia arraigada en Atención Primaria y que, a tenor de los resultados, parece que ha sido exagerada. Cuando un paciente consulta por síntomas musculares frecuentes, como dolor, debilidad, sensibilidad, rigidez o calambres, es un clásico en las consultas, achacarlos a la toma de estatinas. Se ha sumado a la lista de efectos adversos comunes de medicamentos muy utilizados que cualquier profesional tiene en mente. Sin embargo, aunque la percepción por parte de pacientes y profesionales sea esa, parece que los dolores musculares por estatinas no tienen la entidad, ni la frecuencia que, por ejemplo, las cefaleas y edemas maleolares de los antagonistas del calcio, o la tos por inhibidores de la enzima conversora de angiotensina. Además, los resultados sugieren que muchos de estos síntomas serían atribuibles al efecto nocebo. Detener el tratamiento con estatinas debido a estos síntomas musculares inespecíficos no graves, puede tener algún beneficio, como es el caso de una indicación terapéutica no adecuada, tan frecuente con estos fármacos, pero no deja de ser una treta, no muy elegante. Además, puede ocasionar un perjuicio si, como sucedió en el estudio, alrededor del 70% de los participantes tenían enfermedad cardiovascular conocida que requería tratamiento para la prevención del riesgo cardiovascular.

a El ensayo clínico de N igual a 1 es un tipo de ensayo en el que toda la población se limita a un paciente que recibe consecutivamente y por períodos de tiempo el fármaco o intervención y el comparador o placebo, el orden de administración de los tratamientos comparados se determina de manera aleatoria; podríamos decir que el paciente hace su propio control en períodos consecutivos.

Publicado en Bravo Toledo R. Leyendas en la consulta de una médica de familia. AMF 2021; 17(8); 489-490

La remisión de la diabetes no es una misión imposible

A raíz de publicarse en la revista BMJ un revelador articulo titulado: Bases nutricionales de la remisión de la diabetes mellitus tipo 2 con un buen resumen y comentario en el blog El rincón de Sísifo, he recordado que a principios de 2018 publique en la revista AMF una breve reseña del estudio DiRECT, un sorprendente ensayo clínico que mostraba como una perdida de peso significativa tras seguir una dieta líquida, casi draconiana, se conseguía revertir el diagnostico de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes atendidos en atención primaria. En concreto el comentario era el siguiente:

El mejor antidiabético

AMF 2018;14(2):115-117

Siempre me ha sorprendido que en las consultas de atención primaria y por extensión en los domicilios de los pacientes, se utilicen más el glucómetro -con sus caras “tiritas”- que la báscula. Se considera que el tratamiento de los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es simplemente mantener en la normalidad, o cerca de ella, los niveles de glucosa, y de ahí la obsesión por la glucosa y de sus inútiles mediciones, en pinchazo único o versión multipinchazo. De poco vale la evidencia creciente de que la normalización de los niveles de glucosa en la sangre y sobre todo la forma de conseguirla, no es lo más beneficioso para un gran número de pacientes.

Oyendo a determinados expertos, leyendo lo que publican grupos y foros de versados en la materia, parece que el tratamiento se basa actualmente en diferentes algoritmos para la selección de fármacos antidiabéticos e insulina, en diferente e imaginativas combinaciones, siempre in crescendo.

Eso sí las medidas higiénico-dietéticas, eso que ahora se llama hábitos de vida saludables, aparecen siempre en primer lugar como un preámbulo necesario y tópico pero intrascendente. Mientras que para el creciente número de medicamentos contra la diabetes disponemos de grandes ensayos aleatorios con sus resultados más o menos importantes, para las intervenciones no relacionadas con fármacos, la evidencia es más escasa y pobre.

Sin embargo, la experiencia con los raros pacientes que se toman al pie de la letra nuestros consejos, y el tratamiento con cirugía bariátrica en pacientes muy obesos, nos ha mostrado que esos hábitos y sobre todo la dieta, realizada de manera rigurosa y en serio pueden revertir (curar) la diabetes.

El artículo publicado estos días en Lancet por autores británicos, titulado: Control de peso dirigido desde atención primaria para la remisión de la diabetes tipo 2 (DiRECT), va de eso.

Este ensayo revela los resultados durante el primer año del efecto del control de peso en pacientes de atención primaria, diabéticos tipo 2 en la remisión de la diabetes. Su diseño es el de un ensayo clínico abierto (no ciego) aleatorizado por grupos o clúster (es decir la unidad de aleatorización eran centros de atención primaria y no individuos aislados). El grupo experimental estaba conformado por 149 pacientes diabéticos que recibieron un programa de control de peso administrado por dietistas y/o enfermeros entrenados. Este programa consistía en la suspensión de medicamentos antidiabéticos y antihipertensivos, y el reemplazo de la dieta habitual por una dieta de fórmula definida, baja en calorías (800Kcal) durante los cinco primeros meses, con reintroducción escalonada posterior de alimentos, así como apoyo estructurado para el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo. El grupo control recibió los cuidados habituales recomendados por las guías de práctica clínica sobre la diabetes.

Las variables de resultado que se midieron fueron la pérdida de peso de 15 kg o más y la remisión de diabetes, definida como disminución de la hemoglobina glicosilada por debajo del 6, 5% a los 12 meses.

Los resultados fueron espectaculares, la pérdida de peso de 15 kilogramos o más se dio en 36 participantes (24 %) del grupo de intervención y en ninguno del grupo control. Los resultados de la variable remisión de diabetes se resumen en la figura de caritas que se incluye a continuación


Representación gráfica del tamaño del efecto de la variable reversión de diabetes de Lean ME et al. Primary care-led weight management for remission of type 2 diabetes (DiRECT): an open-label, cluster-randomized trial. Lancet. 2017.

Sea honesto, si le presentaran estos resultados sin saber de qué se trata, seguro que “compraría” de inmediato el tratamiento ¿verdad? 

Cuando se enterará que la intervención consiste en una dieta que roza lo “épico” la cosa cambiaria. Empezaría por indagar sobre las limitaciones del estudio: no se preocupe es lo que hacen todos los “especialistas” cuando los resultados de los ensayos no son de su agrado.

Limitaciones tiene, por ejemplo, la duración de solo un año, aunque según comentan los autores, el seguimiento continuará durante 4 años. El carácter abierto del ensayo es otra limitación metodológica, pero hay que tener en cuenta que los ensayos que implican cambios dietéticos son prácticamente imposibles de cegar en entornos ambulatorios. El diseño aleatorizado por conglomerados o clúster podría ser también un problema ya que en este tipo de estudios se suele utilizar la aleatorización basada en individuos. Pero no se engañe la limitación principal es el escaso atractivo y gran dificultad para los pacientes de seguir en el grupo experimental, es decir con dieta difícil. Si bien en este caso el interés por participar y seguir en el estudio fue alto con solo un 14% de perdidas en este grupo. 

Aparte de los problemas personales para aceptarlo, este estudio tiene la virtud de recordarnos que las intervenciones no farmacológicas en diabetes en las condiciones rutinarias de la atención primaria (control del peso y dieta) son fundamentales para el control e incluso regresión de la Diabetes mellitus y esta como dice el titulo del editorial que acompaña el artículo, no es una misión imposible.

La sonora colchicina

por Rafael Bravo @rafabravo y Jesús F. Sierra @quequesierra

Ustedes no son magos, no sean médimagos, no prescriban solo porque pueden y se sientan obligados a crear la ilusión de que están haciendo algo. No traten informes, y recuerden que estan tratando a personas, No pacientes.

Arvind Joshi,, comentario en https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2772072

actualizado a 30/01/2021

El viernes 22 de enero mediante un comunicado de prensa, el Montreal Heart Institute (MHI) anunció los resultados del ensayo sobre la eficacia de la colchicina en pacientes no hospitalizados con COVID-19 o COLOCORONA. En este comunicado se hacía notar que los resultados (sic) «eran positivos y mostraban que la colchicina es el único medicamento oral eficaz para el tratamiento de pacientes no hospitalizados».

La noticia era esperanzadora, en seguida corrió como la pólvora por las redes sociales, de ahí a los medios de comunicación de masas, prensa y televisión y de ahí al público preocupado, terminando en las consultas de los médicos y en las oficinas de farmacia.

Hemos tenido que esperar cinco días para que se publicaran los resultados completos del estudio, en forma de preprint [¿qué es un preprint], tiempo suficiente para que la noticia de que un fármaco ambulatorio, barato y conocido, era la nueva promesa para evitar las temidas complicaciones del COVID y en una parcela -pacientes ambulatorios sin criterios de ingreso- en el que el único tratamiento se basaba en intervenciones de “bajo nivel”: seguimiento,  cuidados de enfermería, atención a las comorbilidades, oxígeno suplementario e hidratación adecuada.

En la relación del balance beneficio/riesgo del tratamiento con colchicina en esta situación, los riesgos son conocidos: es un medicamento de un estrecho margen terapéutico (medicamentos con pequeñas diferencias entre las dosis terapéuticas y tóxicas), no está exento de efectos adversos , necesita ajuste de dosis en relación con la función renal y presenta una cantidad no depreciable de interacciones con otros medicamentos . Estos problemas se acrecentarían en caso de un incremento importante de su uso sin el control médico adecuado.

Los beneficios encontrados no han cumplido con las expectativas creadas. Una lectura crítica del estudio COLCORONA se puede ver en esta entrada previa.

En resumen, el estudio adolece de una falta de validez interna, por el fin prematuro del ensayo, que lo ha condenado a las dudas que genera el tener una muestra insuficiente, y la inclusión de pacientes con diagnóstico clínico no confirmado, en un contexto temporal y asistencial en el que la clínica puede aún no ser claramente definitoria de una infección por SARS-CoV-2. Con estos datos, la fuerza de la información que respalda la indicación del tratamiento es débil.

En el mes de octubre del pasado año, Seymour y col nos sorprendían con un lúcido artículo en JAMA titulado como «Medicina sensata: equilibrio de intervención e inacción durante la pandemia COVID-19″

En el exponían un gráfico abogando por una Medicina Sensata alejada tanto del nihilismo médico como del intervencionismo de línea dura. Alejada tanto del impulso de actuar por la ilusión de control que esto proporciona, como de la pasividad del que está seguro de la ineficacia de la mayoría de los medicamentos y la influencia corruptora de los intereses económicos y de otro tipo.  En el medio hay un enfoque prudente, que reconoce que algunas intervenciones son efectivas, pero quizás, la confianza debería moderarse. Con la medicina sensata, la aplicación del conocimiento en la atención al enfermo se calibra adecuadamente con el rigor y el razonamiento de la evidencia disponible y la gravedad del resultado que se debe evitar.

La pregunta que deberíamos responder antes de plantear el uso de colchicina en pacientes con infección confirmada por SARS-CoV2, pero sin COVID-19 grave es ¿Es la situación de tal gravedad asistencial como para implantar una intervención con solo una nota de prensa al principio, o un preprint con resultados endebles despues?

Seymour nos da, en sus estrategias para practicar una medicina sensata, argumentos suficientes para responder a esa pregunta.

Estrategias para practicar una medicina sensata
1: La Medicina no es magia
2: Practica la medicina sin hacer (casi) nada
3: Realza la atención ordinaria
4: Céntrate en evidencia de alta calidad
5:  Piensa en Bayesiano

Elija la que quiera, aunque siempre será un debate abierto que habrá que modular en función del contexto en que nos encontremos.


Empiezan los datos en el estudio COLCORONA -Colchicina para pacientes con COVID-19 no hospitalizados-

Versión actualizada y corregida a 30/01/2021

Tras un desafortunado inicio como nota de prensa y su consiguiente difusión oportunista, esta disponible el «pre-print» del estudio COLCORONA o Efficacy of Colchicine in Non-Hospitalized Patients with COVID-19.

Aunque será objeto de comentarios más adelante, publicamos la plantilla de lectura crítica realizada por Jesús F. Sierra @quequesierra, disponible en PDF , en lo que podríamos considerar un pre-post dada la premura con que se ha realizado.

(Confección y figuras por Rafael Bravo, gracias a Jesús F. Sierra por su trabajo en la ficha de lectura crítica y a Rafael Rotaeche, por las oportunas correcciones)

CONCLUSIÓN : En el contexto de una pandemia, la reducción de la necesidad de hospitalización en un caso por cada 70 pacientes tratados podría ser un resultado relevante, sí el ensayo tuviera validez interna suficiente (comprometida por el fin prematuro del ensayo, y la inclusión de pacientes con diagnóstico clínico). Dado el perfil de eventos adversos, aún con la reducción de los graves en el grupo de colchicina, para que el beneficio/riesgo se mantuviera, requeriría una selección adecuada de pacientes con un riesgo alto de padecer COVID-19 grave que requiera hospitalización. En el caso de que se decida su uso, la colchicina debería circunscribirse a los pacientes con infección microbiológicamente confirmada. A pesar de la situación y en base a estos resultados se debe evitar el uso indiscriminado de colchicina ya que se invertiría rápidamente este balance beneficio /riesgo.

Resultados

Herramientas para la práctica médica en atención primaria

Tools for practice es una sección de la revista Canadian Family Physicians (CFP) que adapta artículos publicados en la web del Alberta College of Family Physicians (ACFP), en concreto en este repositorio, viejo conocido de los que nos dedicamos a estas cosas de la evidencia y sus recursos en atención primaria. Esta publicación secundaria resume la evidencia de la literatura médica, con un enfoque preferente sobre temas de actualidad e información que modifique la práctica habitual. Los resúmenes son revisados por pares y al menos uno de los coautores, es un médico de familia en ejercicio.

Destacamos los últimos publicados, uno en la revista CFP Targeting uric acid levels in treating gout (descargar aquí en español) y el otro: Virtual visits versus face-to-face: Diagnostic accuracy in primary care que traducimos a continuación y que proviene del repositorio de esta asociación, antes mencionado.


Traducción:

Pregunta clínica: ¿Cuál es la exactitud diagnóstica de los médicos de atención primaria que realizan visitas virtuales en comparación con las visitas presenciales para cuadros clínicos indiferenciados?

Lo esencial: Sobre la base de pruebas limitadas de nivel bajo, la validez diagnóstica de las visitas virtuales fue de entre el 71-91%, medida utilizando pacientes estandarizados o revisión de casos a los 3 meses. La validez/concordancia de diagnóstico de la atención virtual parece similar a las visitas presenciales. Estos estudios no abordan la continuidad de la atención, ni los resultados de los pacientes.

Evidencia:

  • Cohorte diagnóstica, 97 adultos, primera visita a la consulta de medicina general, de manera presencial seguida de videoconferencia con médicos diferentes.1  
    • Validez del diagnóstico (determinada por la revisión de la historia tres meses más tarde) no es significativamente diferente entre:
  • Presencial 83%, videoconferencia 80%.
  • Cuadros más frecuentes: respiratorias (22%), digestivos (19%), circulatorios (10%).
  • 57% afecciones agudas, 43% crónicas.
  • Limitaciones: siempre evaluado en persona primero, sin seguimiento a largo plazo.
  • Auditoría de 599 visitas virtuales, 67 pacientes estandarizados, uno de los seis cuadros, a saber: dolor de tobillo, faringitis viral o bacteriana, infección urinaria recurrente, rinosinusitis y dolor lumbar.2 
    • Variación en la exactitud diagnóstica dependiendo de:

                        • Cuadro clínico (71% para rinosinusitis, 91% para UTI).

  • No hay diferencia de precisión de diagnóstico con vídeo frente a teléfono.
  • Limitaciones: preocupaciones únicas limitadas, no pacientes reales.
  • Ensayo cruzado aleatorio, 175 adultos en atención primaria, aleatorizados para comparar videoconferencias con visitas presenciales o comparar dos visitas presenciales.

Ambas visitas fueron con diferentes médicos. 3 

  • Acuerdo de diagnóstico no significativamente diferente entre:
  • Videoconferencia y en persona: 84%.
  • Dos médicos diferentes en persona: 80%.
    • Limitaciones: pocos datos, tanto preocupaciones indiferenciadas como enfermedades crónicas.
  • Tenemos revisiones sistemáticas de atención virtual que aportan información sobre el acceso, la satisfacción, el costo y la carga clínica, sin embargo, la evidencia sobre la precisión diagnóstica es limitada.4,5

Contexto:

  • Las visitas virtuales se definen aquí como videoconferencia o llamadas telefónicas.
    • Las preocupaciones sobre las visitas virtuales incluyen: dificultad para construir una relación, riesgos en el seguimiento o en la continuidad de la atención. 6,7 
      • La continuidad de la atención se traduce en menores costos, hospitalizaciones y mortalidad a largo plazo. 8,9
  • El error de diagnóstico es difícil de evaluar. Los estudios observacionales10, incluidos los más largos estiman (incluidos los cánceres omitidos) una tasa del 5 %.
  • La mayoría de los diagnósticos «omitidos» fueron afecciones comunes en la atención primaria:
    • neumonía (6,7%), insuficiencia cardíaca (5,7%), insuficiencia renal aguda (5,3%) y cáncer (5,3%).11 

Autores:

Logan Gates, Jessica Kirkwood MD CCFP, Christina Korownyk MD CCFP

La versión en PDF traducida se pueden descargar aquí.

Bibliografía:

  1. Ohta M, Ohira Y, Uehara T, et al. How Accurate Are First Visit Diagnoses Using Synchronous Video Visits with Physicians?. Telemed J E Health. 2017 Feb; 23(2):119129.
  2. Schoenfeld AJ, Davies JM, Marafino BJ, et al. Variation in Quality of Urgent Health Care Provided During Commercial Virtual Visits. JAMA Intern Med. 2016; 176(5):635-42.
  3. Dixon RF, Stahl JE. A randomized trial of virtual visits in a general medicine practice. J Telemed Telecare. 2009; 15(3):115-7.
  4. Flodgren G, Rachas A, Farmer AJ, et al. Telemedicina interactiva: efectos sobre la práctica profesional y los resultados de la atención de la salud. Cochrane Database Syst Rev. 2015; 7(9):CD002098.
  5. Lake R, Georgiou A, Li J, et al. The quality, safety and governance of telephone triage and advice services – an overview of evidence from systematic reviews. BMC Health Serv Res. 2017; 17(1):614.
  6. Hammersley V, Donaghy E, Parker R, et al. Comparing the content and quality of video, telephone, and face-to-face consultations: a non-randomised, quasi-experimental, exploratory study in UK primary care. Br J Gen Pract. 2019; 69(686):e595-e604.
  7. Hardcastle L, Ubaka Ogbogu U. Healthcare Management Forum. July 2020. https://doi.org/10.1177/0840470420938818 Accessed August 31, 2020.
  8. Bazemore A, Petterson S, Peterson LE, et al. Higher Primary Care Physician Continuity is Associated With Lower Costs and Hospitalizations. Ann Fam Med. 2018; 16(6):492497.
  9. Pereira Gray DJ, Sidaway-Lee K, White E, et al. Continuity of care with doctors—a matter of life and death? A systematic review of continuity of care and mortality. BMJ Open. 2018; 8(6):e021161.
  10. Singh H, Meyer AN, Thomas EJ. The frequency of diagnostic errors in outpatient care: estimations from three large observational studies involving US adult populations. BMJ Qual Saf. 2014; 23(9):727-731 11.
  11. Singh H, Giardina TD, Meyer AN, et al. Types and Origins of Diagnostic Errors in Primary Care Settings. JAMA Intern Med. 2013; 173(6):418425.