Categoría: Estudios clínicos

La penosa historia interminable

La Agencia Española del Medicamento y Productos Sanitarios (AEMPS) publicó hace unos días una nota informativa donde se indicaba que a pesar de las advertencias establecidas, se siguen produciendo casos de reacciones adversas graves, algunos de ellos mortales, como consecuencia de la administración diaria de metotrexato en lugar de semanal.

Este problema se da porque la dosis y frecuencia de administración varía según la indicación, es diaria para enfermedades oncológicas graves susceptibles de utilización por especialistas del tema en hospitales y semanal para el tratamiento del resto de enfermedades como artritis,  psoriasis, síndrome de Reiter y otras que se siguen de forma ambulatoria en especializada y de forma subsidiaria en atención primaria.

En España y en muchos otros países, a lo largo de los años, se han notificado casos de errores en los que el paciente ha recibido una dosis diaria en vez de semanal, con casos graves, incluso muertes. La AEMPS ha informado en diversas ocasiones sobre estos errores y ha actualizado en sucesivas notas informativas (2004, 2011, 2016 y ahora en 2019) advertencias a profesionales sanitarios y pacientes sobre este riesgo a las que ha añadido cambios en las fichas técnicas, prospectos y envases de metotrexato de administración oral.

A pesar de estas medidas, lo errores se han seguido produciendo, se siguen notificando casos de reacciones adversas graves, y muerte, lo que muestra que estas recomendaciones han sido ineficaces e insuficientes. La última nota, aunque avanza en las medidas para evitar las equivocaciones, sigue pecando de timorata y haciendo hincapié en la información a profesionales y pacientes, como si estos fueran los culpables únicos de estos errores.

Como señalamos en su momento en una carta al director en Medicina Clínica:

Para evitar que estos errores de medicación graves se sigan produciendo se necesita ser mucho más agresivo en las disposiciones a tomar. Medidas tomadas ya en otros países como la rotulación del material de acondicionamiento que indique clara e inequívocamente la toma semanal, o la comercialización de diferentes presentaciones farmacéuticas de metotrexato oral que se adecúen a las indicaciones.

 

Ejemplo de metotrexato en formato que asegura la toma semanal y evita el error

 

La agencia, lo apunta tímidamente como posibilidad:   “La AEMPS está valorando otras medidas, concretamente la identificación “semanal” junto al nombre en aquellos medicamentos con metotrexato que únicamente tengan indicaciones con esta pauta de administración”

Pero debería hacerlo ya, y no esperar a una próxima nota donde de nuevo se responsabilice a pacientes, familiares, farmacéuticos y médicos, donde se lave las manos no implementando medidas, que, si bien no solucionen el problema, lo minimicen en mayor grado.

Por último, recordar a los médicos de familia, que en la actual y en recomendaciones previas, tanto el PRAC como la AEMPS aconsejan que el tratamiento sea establecido y supervisado por médicos con experiencia en su manejo y utilización. Por tanto, no se debe recetar el metotrexato que otros especialistas prescriban, ni tampoco validar en el formato de receta electrónica las prescripciones ajenas de este medicamento, so pena de verse  desagradablemente involucrados y a veces imputados en caso de errores de medicación.

 

Resumen Notas sobre el Metotrexato de la AEMPS

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Trampas

En la liga española hay un equipo de fútbol de la capital, que no es el Atleti, conocido como el trampas, incluso es tan famoso este sobrenombre que tiene cuentas en Facebook y Twitter.

La investigación sanitaria española ha crecidos en las últimas décadas, hasta el punto que ya no es raro como antaño, encontrarse artículos de autores españoles en revistas internacionales de prestigio, así como ver revista españolas encaramadas en lo alto de su especialidad. Sin embargo, este ascenso también tiene sus consecuencias indeseables, como son la adopción de vicios del sistema de investigación científica. Un buen ejemplo es la impactolatría o ” culto o adoración incontinente al factor de impacto como panacea en la evaluación de la ciencia”.

El factor de impacto (FI) es un indicador bibliométrico que pretende medir el impacto o repercusión de las revistas científicas, basándose en el promedio de citas recibidas por estas. En concreto el FI de una revista se obtiene dividiendo el número de citas que reciben en un año los trabajos publicados en una revista a lo largo de los dos años anteriores por el número total de artículos o ítems citables publicados en esos dos años.

 

 

Desde su creación las críticas a este modelo de evaluar la ciencia y de paso a los científicos han sido innumerables y documentadas, entre ellas el mal uso que supone calificar la calidad e importancia de los artículos de investigación con un indicador que “mide” el impacto de la revista, en la que él artículo se publica. Pero lejos de minar su alcance, el FI u otros indicadores similares, han crecido de manera inexorable, hasta el punto de que cuando en un país o disciplina comienza a eclosionar el sistema científico, el factor de impacto con todas sus virtudes (pocas) y defectos (muchos), emerge sin obstáculos. Pasó en España en su momento y desde hace unos años es una auténtica patología en China. La razón es sencilla y sorprendente: para los que dirigen y evalúan la ciencia, el FI es un mecanismo simple y aparentemente objetivo para repartir los fondos en investigación, medir e incentivar la producción científica y premiar carreras profesionales.

El Fi tiene además sus trampas y atajos, desenmascarar estos es precisamente el objetivo del artículo que con el gráfico título de Una guía del usuario para inflar y manipular los factores de impacto” se publica en la revista European Journal of Clinical Investigation. En este articulo se pone de manifiesto los trucos  que utilizan los directores de revistas médicas para aumentar el factor de impacto. Con ese proceder, aceptan de facto, la falsa validez del factor de impacto con el objeto de atraer más artículos originales, de mayor calidad y aumentar el prestigio de la revista. Los equipos editoriales se disponen a jugar el juego del FI bordeando en ocasiones los límites éticos de las publicaciones científicas.

Como se explica en el artículo, estas medidas son:

  • Acrecentar el FI promocionando la citación de artículos de la misma revista.
  • Aumentar el número de ítems considerados como no citables en el cálculo del FI  (editoriales, artículos de opinión, noticias, secciones formativas, etc) pero que a los que también se cita con frecuencia produciendo una asimetría e inflación del FI sin artículos
  • Sesgo hacia la publicación de artículos que por su propia naturaleza u objetivos, se sabe que atraerán muchas citas a la revista. Revisiones, guías de práctica clínica, conferencias de consenso, artículos donde se definen o se consensuan los criterios diagnósticos de enfermedades, son auténticos blockbusters sobre todo si se publican en revistas que son órganos de expresión de sociedades científicas conocidas.

Una tabla con la representación numérica de estas medidas inflacionistas del FI en revistas generales y específicas de cardiología, entre las que desgraciadamente está la española Revista Española de Cardiología , muestra que la proporción de autocitación, y la asimetría e inflación del FI es estas última revistas probablemente sea desproporcionada y explique la subida (artificial) del FI de estas publicaciones en los últimos años.

Los autores terminan diciendo que: el factor de impacto es un indicador muy imperfecto y fácil de trucar. Es un indicador que ha sobrevivido a su utilidad. La empresa que lo confecciona debería eliminarlo por completo de las ediciones de los Journal Citation Reports y reemplazarlo por otras medidas menos fáciles de manipular, hasta que no se den estos pasos, los científicos serios deberían tener cuidado con las medidas de impacto ya que son demasiado buenas para ser verdad.

¡llegó el BMJ y mandó a parar!

¡ojo! Los resultados de esta revisión pueden cambiar la práctica médica

La práctica médica actual recomienda tratar a adultos con hormonas tiroideas cuando los niveles de hormona estimulante de la tiroides (TSH) son superiores a 10 mIU /L, el nivel de hormonas tiroideas es normal (el conocido hipotiroidismo subclínico o HSC) y los anticuerpos antitiroideos son positivos. Sin embargo, una guía de practica clínica reciente recomienda NO hacerlo salvo contadas excepciones (embarazadas o deseo de embarazo, jóvenes por debajo de 30 años, síntomas importantes y niveles de TSH > 20mIU/L).

Esta guía se ha publicado dentro de la sección de panel de práctica- recomendaciones rápidas de la revista BMJ.

Las recomendaciones de esta nueva guía rapida se basan en una revisión sistemática, publicada previamente en JAMA, en la que se incluyeron en total 21 ensayos clínicos con 2192 participantes. Esta revisión incluia los resultados de un ensayo publicado en el 2017. Se vio que los adultos con HSC, el tratamiento con hormonas tiroideas no muestra beneficios consistentes y clínicamente relevantes, en síntomas relacionados con el déficit de función tiroidea, incluidos síntomas depresivos, fatiga e índice de masa corporal (evidencia de calidad moderada a alta), tampoco parece estar relacionado de manera significativa con la mejora de los ítems que definen la calidad de vida. Las hormonas tiroideas tendrían poco o ningún efecto sobre los eventos cardiovasculares o la mortalidad (evidencia de baja calidad)

Estos resultados y algunos más se muestran en una clara y útil infografía multicapa que permite de forma rápida ver los resultados con los beneficios y daños relativos y absolutos del tratamiento con hormonas tiroideas frente a no tratar, así como un resumen visual de la recomendaciones de esta revisión. Los datos también estan disponibles, mediante una app, con una ampliación del resumen, herramientas para ayudar a la toma de decisiones compartidas y adaptación de la guía al entorno local (aunque a mí no me ha funcionado).

Las conclusiones no puede ser más clara y a la vez estar más en desacuerdo con lo que hacemos en nuestras consultas.

Según esta revisión casi todos los adultos con HSC no se beneficiarían del tratamiento con hormonas tiroideas con una recomendación fuerte (GRADE). Ademas de la calidad dela evidencia, otros factores que  favorecen la clasificacion de recomendación fuerte son: la “carga” de la toma diaria de por vida de la hormona tiroidea y la incertidumbre sobre los daños potenciales. Frente a estos inconvenientes, el no trtamiento puede conllevar la obligacion de una monitorizacion de la progresión o resolución de la disfunción tiroidea en estos pacientes con controles más frecuentes.

Una advertencia de las excepciones que marca el propio artículo:

Esta recomendación podría no aplicarse a: Pacientes que ya toman hormonas tiroideas. Las pruebas presentadas aquí observaron el efecto de comenzar la medicación e informaron solo de manera indirecta de detenerla.

Cuando la evidencia cambia

Durante la carrera profesional de un médico es habitual que este vea como intervenciones y tratamientos se abandonan frente a nuevas opciones. Las causas de esta renovación son variada, pero  por lo general se basan en que se descubren y prueban nuevos enfoques y medicamentos que dejan obsoletos los previos. Cuando acabé mis estudios universitarios las infecciones urinarias altas y/o complicadas requerían ingreso hospitalario, al menos unos días, para tratamiento intravenoso, hoy en día son pocas las que derivamos tratándose de forma ambulatoria. En otros casos, avances importantes en el conocimiento de la enfermedad, cambian radicalmente la forma de abordarlas, verbigracia el tratamiento de la úlcera péptica, donde el descubrimiento del Helicobacter cambió radicalmente su tratamiento.

Hasta aquí diríamos que están las causa más o menos lógicas y decentes de los cambios terapéuticos que el devenir del tiempo conlleva. A pesar del estupor de los profanos, hay que reconocer causas menos confesables, son las que Prasad y Cifu describieron genialmente como medical reversal o reversiones médicas. Una reversión médica, ocurre cuando una terapia aceptada sin pruebas sólidas, se muestra más tarde como ineficaz en un ensayo clínico aleatorizado bien diseñado.

A veces, sin embargo, se demuestra que las terapias que una vez fueron respaldadas por evidencia sólida, ya no funcionan. La base de esta disminución de la eficacia es diversa, pero incluye el cambio en el riesgo de la población, cambios en los tratamientos concomitantes, etc. En el caso de cribados, la mayor efectividad de  los tratamientos modernos, minimizaría los beneficios de la detección temprana.

Esto es lo que pone de manifiesto en un breve articulo Greene, Prasad y Cifu titulado Should Evidence Come with an Expiration Date?. Para los autores, los ensayos recientemente publicados, que muestran la falta de eficacia de la aspirina en la prevención primaria en la enfermedad cardiovascular, ofrecen un ejemplo de este fenómeno. La lección de aspirina, pero también de otras intervenciones, de prevención primaria es amplia. Lo que una vez fue apoyado por los datos puede resultar ineficaz en el futuro.

Se añadiría un principio básico a la medicina basada en la evidencia:  considerar los factores que pueden requerir reevaluación de la eficacia de las terapias habitualmente aceptadas. Es decir, aceptar que las intervenciones y tratamientos que realizamos los médicos tienen fecha de caducidad y que es necesaria para mantener la práctica de la medicina basada en la evidencia, una reevaluación cíclica. Solo al verificar periódicamente si nuestras intervenciones siguen funcionando, podemos tratar con confianza a nuestros pacientes de una manera basada en una base sólida de evidencia confiable y actualizada.

Ese articulo que ha sido considerado como un “post-capítulo” del libro de Prasad y Cifu Endind medical reversal,  no es ni más o menos que la concreción de eso que hemos visto en muchas fuente de evidencia: “Esta evidencia tiene fecha de caducidad”

Los 20 mejores estudios de investigación de 2018 para médicos de atención primaria (2)

Resumen de Top 20 Research Studies of 2018 for Primary Care Physician, publicado en American Family Physician  Mayo 2019

Enfermedades infecciosas

6. ¿En las infecciones ambulatorias más comunes, los tratamientos cortos con antibióticos son tan efectivos como los tratamientos más largos?       Casi cada vez que alguien pregunta: ¿Puedo tomar el tratamiento de antibióticos menos días?’, La respuesta es: ‘Sí, puede’. Los tratamientos más cortos reducen los costos y pueden reducir la probabilidad de eventos adversos en el tratamiento antibiótico de la faringitis estreptocócica. neumonía adquirida en la comunidad, otitis media, rinosinusitis aguda, ITU y pielonefritis aguda.

Dawson-Hahn EE.  Short-course versus long-course oral antibiotic treatment for infections treated in outpatient settings: a review of systematic reviews. Fam Pract 2017; 34: 511-519

      7. ¿Qué tratamientos son seguros y efectivos para la tos asociada con el resfriado común? Este informe de un panel de expertos encontró poca evidencia de beneficio para los medicamentos más comúnmente utilizados ​​para la condición autolimitada del resfriado común. En última instancia, los médicos a menudo deben actuar en ausencia de una buena evidencia, y es razonable recomendar opciones seguras para el tratamiento de la tos, incluso si la evidencia óptima no está disponible. Estos tratamientos incluyen miel en niños mayores de un año, dextrometorfano después de dos años y posiblemente zinc si se toma pronto.

Malesker MA and CHEST expert cough panel. Pharmacologic and nonpharmacologic treatment for acute cough associated with the common cold: CHEST Expert Panel Report. Chest 2017; 152: 1021-1037

8. ¿Qué tratamientos para la tos subaguda son efectivos? La evidencia disponible para el tratamiento de pacientes con tos subaguda (3 a 8 semanas.) es limitada y no demuestra mejoras significativas.

Speich B. Treatments for subacute cough in primary care: systematic review and meta-analyses of randomised clinical trials. Br J Gen Pract 2018; 68: e694-e702

9. ¿Es el tratamiento con cinco días de nitrofurantoína tan efectivo como la fosfomicina de dosis única (Monurol) en el tratamiento de mujeres con IU más baja sin complicaciones? Un tratamiento de cinco días con nitrofurantoína es significativamente más probable que logre una resolución clínica y microbiológica de IU bajas sin complicaciones que una dosis única de fosfomicina en mujeres adultas sanas.

Huttner A. Effect of 5-day nitrofurantoin vs single-dose fosfomycin on clinical resolution of uncomplicated lower urinary tract infection in women: a randomized clinical trial. JAMA 2018; 319: 1781-1789

10. ¿El aumento de la ingesta de agua disminuye la recurrencia de las infecciones urinarias en las mujeres? Beber 1,5 litros adicionales de agua por día disminuyó la recurrencia de la IU a la mitad en mujeres con antecedentes de al menos tres episodios por año.

Hooton TM, Vecchio M, Iroz A, et al: Effect of increased daily water intake in premenopausal women with recurrent urinary tract infections: a randomized clinical trial. JAMA Intern Med 2018; 178: 1509-1515

 

Los 20 mejores estudios de investigación de 2018 para médicos de atención primaria (1)

Resumen de Top 20 Research Studies of 2018 for Primary Care Physician, publicado en American Family Physician  Mayo 2019

Anualmente, un grupo de expertos en medicina basada en evidencia revisa sistemáticamente más de 110 revistas de investigación en inglés para identificar las evidencias que puedan cambiar la práctica de atención primaria. De los más de 20,000 estudios de investigación publicados en 2018 en las revistas revisadas, 255 cumplieron con los criterios de validez, relevancia y cambio en la práctica. El objetivo de este proceso es identificar los POEM (por las siglas en inglés: patient-oriented evidence that matters, evidencia orientada al paciente que importa). Un POEM debe dar resultados orientados al paciente, como la mejora de síntomas, morbilidad o mortalidad; estar libre de sesgos metodológicos importantes; y recomendar un cambio en la práctica para una gran parte de los médicos.

La Asociación Médica Canadiense (CMA) proporciona una suscripción a los POEM para todos sus miembros, que tienen la opción de recibir el POEM diario por correo electrónico. Cuando los miembros leen el POEM, pueden calificarlo con una herramienta validada llamada Método de evaluación de la información. Esta herramienta aborda los dominios de relevancia clínica, impacto cognitivo, uso en la práctica y beneficios de salud esperados si ese POEM se aplica en la atención al paciente. Cada POEM fue calificado por un promedio de 1,574 médicos y en la siguiente lista se relacionan los 20 POEMs ordenados por temas, mejor valorados por estos médicos:

Se presentan con un resumen de la pregunta clínica a al que responden, la respuesta final y una breve discusión.

 

Hipertensión

1.¿Cuál es un mejor predictor de mortalidad: la medición de la presión arterial ambulatoria o en la consulta? Este estudio respalda las pautas que recomiendan que las decisiones de tratamiento se basen en el monitoreo ambulatorio de la presión arterial en lugar de en los resultados de la presión arterial en el consultorio. La diferencia entre las dos mediciones en esta cohorte fue de 19/11 mm Hg, que es suficiente para cambiar la decisión de prescribir un medicamento o agregar un segundo o tercer medicamento.

Banegas JR. Relationship between clinic and ambulatory blood-pressure measurements and mortality. N Engl J Med 2018; 378: 1509-1520

 

2. ¿Es confiable una única medida de presión arterial en la consulta evaluar la hipertensión?

No confíe en una sola medición de la presión arterial. La primera lectura de la presión arterial tomada durante una visita al consultorio será sustancialmente diferente a las lecturas subsiguientes en casi la mitad de los pacientes típicos y, si se confía en ellos, dará lugar a que uno de cada ocho pacientes sea etiquetado falsamente como hipertenso.

Burkard T. Reliability of single office blood pressure measurements. Heart 2018; 104: 1173-1179

3. En pacientes con presión arterial alta, ¿una segunda lectura muestra resultados más bajos? Si no comprueba la presión arterial alta, debería hacerlo. De hecho, se debería configurar la historia clínica electrónica para que lo solicite. En este gran estudio, cuando se les recordó, los médicos que volvieran a controlar la presión arterial elevada, el 83% de las veces se encontraba una caída media en la presión arterial de 8 mm Hg durante la misma visita. Esa caída es equivalente a una reducción típica de la presión arterial con tratamiento farmacológico a lo largo del tiempo y dio lugar a que un tercio menos de pacientes fueran etiquetados como hipertensos en esa visita.

Einstadter D.  Association of repeated measurements with blood pressure control in primary care. JAMA Intern Med 2018; 178: 858-860

4. ¿A qué nivel de presión arterial sistólica debemos comenzar el tratamiento para obtener el mayor beneficio?  Comenzar el tratamiento antihipertensivo cuando la presión arterial sistólica es superior a 140 mm Hg, retrasa la muerte y previene eventos cardiovasculares importantes en algunas personas sin una enfermedad cardíaca preexistente; en pacientes con enfermedad cardíaca existente, previene otros eventos, pero no prolonga la vida. Estos resultados pueden parecer estar en conflicto con los de SPRINT, que encontraron beneficios al bajar la presión arterial sistólica a menos de 120 mm Hg. Sin embargo, los investigadores de SPRINT midieron la presión sanguínea utilizando dispositivos automatizados, que dan lecturas de 10 a 20 mm Hg más bajas que las mediciones típicas en consultas. Por lo tanto, es probable que el objetivo de menos de 120 mm Hg en el estudio SPRINT sea muy similar al objetivo de menos de 140 mm Hg en este estudio.

Brunström M. Association of blood pressure lowering with mortality and cardiovascular disease across blood pressure levels: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med 2018; 178: 28-36

¿Se asocia con mejores resultados en pacientes ancianos que toman medicamentos antihipertensivos La presión arterial sistólica baja?  En este pequeño estudio de cohorte de pacientes mayores de 85 años, la presión arterial sistólica más baja durante el tratamiento con medicamentos antihipertensivos se asocia con mayores tasas de mortalidad y mayor deterioro cognitivo.

Streit S. Lower blood pressure during antihypertensive treatment is associated with higher all-cause mortality and accelerated cognitive decline in the oldest-old-data from the Leiden 85-plus Study. Age Ageing 2018; 47: 545-550

 

Literatura basura

Berg L. Junk Food Facts [New Resources for Nutrition Educators]. J Nutr Educ Behav. 2016;48:158.e3.

La comidas basura o chatarra se define como aquellos productos comerciales, que tienen poco o ningún valor nutricional, pero que aportan bastantes de calorías, sal y grasas.  La comida chatarra proporciona calorías vacías, aportando poca o ninguna de las proteínas, vitaminas o minerales necesarios para una dieta nutritiva.  De igual manera podríamos definir la literatura (médica) basura como aquella que carece de interés científico y sus objetivos son ajenos a la generación de conocimiento médico, estando generalmente ligados a la promoción de una determinada intervención sanitaria.

La literatura basura suele seguir los mismos cauces de publicación de la literatura verdadera, es decir aparece en congresos y revistas científicas, a la que añade una promoción en otros medios periodísticos, electrónicos, etc. del resumen del producto primario (resumen comunicación, actas, papers). Esta difusión cumple con el objetivo de comunicación y difusión acrítica de una idea, a menudo poco o nada comprobada empíricamente.

Como ejemplos recientes, la difusión de una comunicación a un congreso que trata sobre la inercia clínica y un documento de consenso sobre los anticoagulantes directos. En ambos casos se trata de temas reales e interesantes, aunque controvertidos. Por desgracia cuando uno lee las reseñas o los documentos originales, se tiene la impresión de que sus orígenes y objetivos, son más bien en una estrategia comercial que en un auténtico debate científico

Oro parece, plata no es….

Hace dos semanas, mi afición por el tema y este inocente tuit me llevo a leer el artículo al que se refería titulado: Effect of Gabapentin vs Pregabalin on Pain Intensity in Adults WIth Chronic Sciatica A Randomized Clinical Trial. ¡Craso error!, su lectura me sumergió en una serie de disquisiciones que probablemente no tengan mucho valor. En cualquier caso, voy a contarlas en esta entrada y para hacerlo de forma comprensible, las voy a separar en tres apartados:

  1. Conclusiones que importan para un clínico
  2. Virtudes y problemas metodológicos del estudio
  3. Repercusión en redes sociales de estudios con conclusiones inapropiadas y metodología mejorable.

1º) Lo primero es que hay que congratularse porque es un ensayo clínico head to head y cruzado (crossover). Es decir, un ensayo que en lugar de enfrentar un medicamento con placebo se contrapone a otro fármaco de tal modo, que podemos tener una comparación directa de la eficacia de ambos medicamentos. Esta comparacion se hace de forma cruzada, de tal forma que los pacientes reciben de forma secuencial los dos tratamientos.

La alegría se acaba cuando vemos que la enfermedad es la lumbociática crónica, en la que ambos fármacos no resultaron ser muy eficaces cuando se les comparo con placebo. Dos metanálisis (aquí y aquí) que sintetizaban los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, encontraron poca o ninguna evidencia de la eficacia del uso de estos antiepilépticos en el tratamiento sintomático del dolor lumbar agudo o crónico. Dados estos beneficios, escasos o poco claros y el potencial de efectos adversos e incluso de dependencia, la cuestión seria si la Gabapentina y la Pregabalina tienen algún papel en el tratamiento de la lumbalgia crónica y no cuál es el mejor cuando se comparan.

Es precisamente en estos casos cuando los ensayos clínicos comparativos tendrían menos valor. De hecho, se podría aducir que, mientras el ensayo cruzado no incluya un tercer grupo con placebo, es difícil sostener que el efecto beneficioso de estos fármacos fuera superior al mero efecto placebo.

sciatica.pngPor otro lado, la magnitud de los resultados en la variable principal (intensidad del dolor medida mediante una escala visual del 1 al 10, antes de comenzar  y después de finalizar el tratamiento) es bastante discreta. Incluso asumiendo que el estudio es válido y que los resultados son verdaderos, la diferencia de medias de reducción del dolor apenas sobrepasa, en el caso de la Gabapentina las veinte centésimas de lo que se considera la mínima diferencia clínicamente importante (1,5). En la Pregabalina la diferencia de medias no llega ni siquiera a esta diferencia clínicamente importante (ver tabla). [Reducción en la puntuación de la escala de intensidad de dolor analógica visual de (media y [SD]), GBP: 1.72 [1.17] vs PGB: 0.94 [1.09]; P = .035)]

Gabapentina Pregabalina
media VAS antes 7,54 7,33
media VAS después 5,82 6,38
Diferencia 1,72 0,95

 

2º) En cuanto al análisis de validez basándonos en los citerios de este artículo, debemos tener en cuenta:

  • Tamaño de la muestra: es la crítica más generalizada a este tipo de artículos, y a este en concreto, sin embargo, hay que recordar que el tamaño de la muestra nunca es grande o pequeño, sino el necesario para encontrar el efecto deseado con una potencia estadística suficiente. El diseño cruzado requiere un tamaño de muestra menor que en un diseño paralelo y los autores pueden llegar a una conclusión estadísticamente significativa utilizando un número no muy elevado de pacientes. No obstante hay que tener en cuenta, que en este estudio la muestra es la mitad de lo previsto ya que corresponde un análisis intermedio.Tambien hay que considerar que si el tamaño es pequeño, aunque sirva para detectar la diferencia buscada, aumenta el riesgo de que el reparto aleatorio no sea completamente al azar lo que conelleva que los dos grupos difieran sistemáticamente y haya un sesgo de selección.
  • Aleatorización y seguimiento: La aleatorización y asignación se ocultaron adecuadamente, al igual que el tratamiento de las perdidas.
  • Análisis: En este ensayo no se realizan comparaciones de los resultados del tratamiento en los individuos del mismo grupo (correlación intraindividuos) lo que hace que el ensayo tenga un valor limitado y no aproveche la ventaja del emparejamiento de este tipo de diseños. Solo se ofrece un resultado global (tabla más arriba) junto a los resultados de la diferencia de medias entre el valor basal y final en cada periodo y en cada secuencia (ver tabla de estudio).
  • No se ha efectuado ningún análisis para evaluar el efecto arrastre (carryover)* o el efecto periodo**

3º) Como se comentó al principio el interés por este estudio surgió a raíz de un tuit, tuit queimagen_decorativa_redes_sociales siguiendo las conclusiones de los autores afirmaba que Gabapentina y Pregabalina eran eficaces en la lumbociática crónica, con ventaja para la primera.

Esta afirmación, más que discutible, según hemos visto en la lectura crítica, nos lleva a pensar en cómo se difunden los conocimientos clínicos en el tiempo de las redes sociales. Para saberlo no hay nada como echar un vistazo al “Altmetric*** del artículo.

En resumen podemos ver:

  • Los cinco sitios de noticias que se hace eco del ensayo recogen las conclusiones de los autores sobre la eficacia y superioridad de la Gabapentina.
  • De los 41 tuits recogidos por Altmetrics, 22 resaltan la eficacia de Gabapentina, 2 critican el ensayo o lo ponen en duda, 5 son neutros dando solo la información, 11 corresponden al título del artículo, tal como lo ofrece la revista en el botón de tuitear y 1 da información no relacionada con el artículo.
  • Una página de Facebook remite al artículo con la siguiente leyenda: ”La Gabapentina (Neurontin) es mejor que la Pregabalina (Lyrica) en personas con dolor neuropatico. Un estudio pequeño, sin embargo, respalda lo que mis pacientes han estado diciendo durante años”
  • El grupo de personas que protagonizaban estos comentarios y tuits en redes sociales estaba conformado por: Publico en general 31 (74%), Médicos y otros profesionales asistenciales 5 (12%), Científicos 5 (12%) y Comunicadores científicos (periodistas, blogers, editores)  1 (2%)

 

Conclusiones: La validez metodológica y los resultados ofrecidos no permiten concluir que ninguno de los dos fármacos sea eficaz en el tratamiento de la lumbociática crónica. En este escenario determinar cuál de los dos es mejor carece de importancia.

Las redes sociales podrían transmitir ideas preestablecidas o las conclusiones de los autores sin un mínimo análisis. Se difunden así, coclusiones falsamente positivas sobre la eficacia de los fármacos.

Mi agradecimiento a Fernando José García López por revisar este post y ofrecer desinteresadamente su conocimiento y valiosos comentarios. La responsabilidad de los posible errores o malas intepretaciones de lo escrito es solo mía.


* El efecto carryover o de arrastre se define como el efecto del tratamiento del período de tiempo anterior en la respuesta en el período de tiempo actual. En otras palabras, si un paciente recibe el tratamiento A durante el primer período y el tratamiento B durante el segundo período, las mediciones tomadas durante el segundo período podrían ser el resultado del efecto directo del tratamiento B administrado durante el segundo período, y/o arrastre o efecto residual del tratamiento A administrado durante el primer período. Estos efectos de arrastre producen un sesgo estadístico. Las diferentes medidas que se adopten para evaluar este efecto deben ser contempladas y descrita en el ensayo. Un periodo de lavado o wahout suficiente, es una de ellas

** El efecto periodo se refiere al posible cambio de las características del paciente o de la enfermedad durante los periodos del estudio, modificando por tanto la respuesta a las diferentes intervenciones.

*** Altmetrics es un conjunto de métricas usadas para medir los diferentes impactos de la investigación más allá de las métricas tradicionales de la producción científica. Se trata de una serie de indicadores derivados en muchos casos de herramientas de la web social, que se generan a partir de las interacciones de los usuarios en los espacios web con los materiales generados por los investigadores.

10 cosas que he aprendido sobre la aspirina en el congreso europeo de cardiología

por John M. Mandrola, MD publicado en Medscape Family Medicine traducción al español

Cuando los investigadores hacen una pregunta importante, asignan al azar a las personas a un ensayo controlado con placebo y recopilan e informan los resultados, la sociedad gana, independientemente de los hallazgos. Uno de los problemas centrales de la ciencia clínica es que los estudios ‘positivos’ obtienen más elogios que los estudios neutrales. Esto es una tontería porque saber lo que no funciona es tan vital como saber lo que funciona. Ahora hablemos de aspirina (AAS) para prevenir eventos cardíacos en personas sin enfermedad cardíaca.

Dos ensayos importantes presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) 2018 informan sobre este asunto. Dado que millones de personas toman AAS con la esperanza de mejorar la salud, esta es una gran noticia.

Los ensayos son:

En ASCEND, más de 15,000 pacientes de mediana edad con diabetes pero sin enfermedad cardíaca evidente se aleatorizaron a recibir 100 mg de AAS o placebo..
En ARRIVE, más de 12,500 adultos con (supuesto) riesgo moderado pero sin enfermedad cardíaca evidente se aleatorizaron a 100 mg de AAS o placebo.

Ambos estudios usaron variables de resultados compuestas sobre eventos cardiacos importantes variables de seguridad sobre sangrado.Hablé con los investigadores principales (PI), Jane Armitage de la Universidad de Oxford, Reino Unido (ASCEND) y J. Michael Gaziano (ARRIVE) del Hospital Brigham and Women’s, Boston, Massachusetts.

Diez cosas que aprendí sobre la aspirina en ESC

 

1. Ha habido montones de estudios de AAS. ¿Por qué hacer más?

Ambos investigadores explicaron que existe un déficit de conocimiento para el uso de AAS en pacientes con riesgo moderado. Numerosos estudios han confirmado el beneficio de AAS después de un evento cardíaco o una intervención de prevención secundaria. Pero menos estudios han abordado la prevención primaria, y los que lo hicieron habian incluido pacientes con un riesgo súper bajo. ASCEND y ARRIVE tienen como objetivo abordar el papel de AAS para la prevención primaria en pacientes con mayor riesgo cardíaco. Esta es una pregunta vital porque cada vez más pacientes viven con factores de riesgo y riesgo moderado.

2. Los resultados más importantes fueron neutros.

En ARRIVE, el análisis por intención de tratar no mostró reducción de eventos con AAS. En ASCEND, los autores llegaron a una conclusión de ‘beneficio no neto’ para AAS  ya que la reducción de los eventos cardíacos (alrededor del 1,1%) fue contrarrestada por eventos hemorrágicos (0,9%).

3. Ambos ensayos confirmaron el efecto biológico de AAS en la reducción de eventos cardíacos

En ASCEND, durante un promedio de 7.4 años de seguimiento, AAS redujo el punto final primario en un 12% en términos relativos y en un 1,1% en términos absolutos. Estos hallazgos tuvieron significación estadística. El ensayo ARRIVE, fue más complejo. Durante un promedio de 5 años de seguimiento, en el análisis por intención de tratar, AAS no redujo los eventos. Gaziano me dijo que debido a la naturaleza pragmática de ARRIVE, había muchos drop-ins (controles que comenzaron a tomar AAS) y abandonos (pacientes con brazo activo que dejaron de tomar AAS).
Cuando se analizaron según quién tomaba realmente AAS, también conocido como el análisis por protocolo, las tAASs de IM se redujeron significativamente, y la reducción relativa del 19% en el punto final primario compuesto casi alcanzó significación estadística (p = 0,07).

4. Ambos ensayos confirmaron el efecto biológico de AAS sobre el sangrado.

En ASCEND, AAS aumentó la tasa de hemorragia mayor en un 29% en términos relativos y en un 0.9% en términos absolutos.  La mayoría del sangrado provenía del tracto gastrointestinal (GI). En ARRIVE, AAS duplicó la tasa de hemorragia digestiva en términos relativos, pero solo en 0.5% en términos absolutos.

5. AAS no influyó en eventos graves

En ambos ensayos, AAS no tuvo ningún efecto sobre la mortalidad general ni aumentó la hemorragia mortal.

6. Las tasas de eventos cardíacos en ARRIVE, fueron más bajas de lo esperado.

En ARRIVE, la tasa observada de eventos cardíacos fue solo un tercio de lo esperado (550 frente a 1488 eventos). Aunque los autores trataron de inscribir pacientes de mayor riesgo, incluyendo sólo aquellos con múltiples factores de riesgo, la cohorte terminó siendo un grupo de bajo riesgo.

7. Las calculadoras de riesgo sobrestiman las tasas de eventos en las sociedades occidentales.

Como se ha apuntado ante el estudio ARRIVE, tenía como objetivo reclutar a una cohorte con riesgo moderado, y las calculadoras de riesgo aplicadas a las personas que ingresaron en el mismo establecieron su riesgo cardiovascular en 17,3% a 10 años, aproximadamente. No obstante, la media observada de frecuencia de eventos a 10 años fue inferior a 9%.

Tanto Gaziano como Armitage me dijeron que las tendencias seculares y el mayor uso de terapias preventivas están disminuyendo las tasas de eventos cardíacos. Las tendencias seculares, significa que los esfuerzos de la sociedad, como la reducción de las tasas de tabaquismo y la eliminación de las grasas trans del suministro de alimentos, han conducido a un entorno más sano para el corazón. Además, un mayor uso de terapias preventivas -estatinas y medicamentos antihipertensivos, por ejemplo- también ha contribuido a tasas más bajas de enfermedad cardíaca. Estos avances aumentan la dificultad de ejecutar ensayos para la prevención primaria, pero son decididamente buenas noticias para los pacientes. Gaziano hizo la distinción de que las calculadoras que usan factores de riesgo típicos pueden ser más precisas en sociedades con tasas crecientes de enfermedades cardíacas, como China.

8. La diabetes es en la actualidad una enfermedad diferente.

Armitage me dijo que en el pasado, el gran temor a la diabetes eran las complicaciones cardiovasculares Pero en ASCEND, muchas muertes se debieron más  a causas no vasculares (61% frente a 39%).
Esto también es una buena noticia, y es probable que se deba a las tendencias sociales y a una mejor gestión de los factores de riesgo

9. No se observaron efectos basados en el peso de AAS.
Un reciente análisis post hoc de ensayos de prevención primaria AAS mostró que las dosis bajas de aspirina (75 a 100 mg) fueron efectivas sólo en pacientes que pesaban menos de 70 kg y no tenían beneficio en el 80% de los hombres y casi el 50% de todas las mujeres que pesan 70 kg o más (alrededor de 154 lbs).
Ni ASCEND ni  ARRIVE encontraron ningún efecto de tratamiento heterogéneo basado en el peso
Gaziano notó que casi el 80% de los participantes de ARRIVE tenían un índice de masa corporal mayor de 25 kg / m2.  Dijo que planean análisis adicionales basados en el peso. En ASCEND, la tendencia en realidad fue en la dirección opuesta: AAS produjo una menor tasa de eventos en los individuos con peso superior a los 70 kg. Armitage advirtió que debemos ser ‘muy cautelosos’ en la interpretación de los estudios post hoc

10. AAS no tuvo efectos en la prevención del cáncer.
En la sección de discusión de ASCEND, los autores citaron múltiples metanálisis de bajas dosis de AAS que sugieren una posible reducción en el cáncer GI con el uso a largo plazo. El Grupo de Trabajo de Servicios Preventivos de EE. UU, concluye en sus recomendaciones que  con certeza moderada que el beneficio neto del uso de aspirina para disminuir la incidencia de cáncer colorrectal en adultos de 50 a 59 años es moderado. El ensayo ASCEND no encontró diferencias en la tasa de cáncer GI. Gaziano me dijo que no vieron ninguna señal de prevención de cáncer en ARRIVE Ambos investigadores advirtieron que si AAS previene el cáncer, los efectos aparecen después de 10 años de uso, que es el seguimiento promedio más largo que el cualquiera de los estudios.

Conclusión

Cuando le pregunté a Armitage qué recomendaría a un paciente de mediana edad con diabetes, ella respondió que, en lugar de tomar AAS, sería mejor trabajar duro para modificar los factores de riesgo. Gaziano se hizo eco del mensaje de su párrafo final y dijo que el uso de AAS sigue siendo una decisión que debería implicar una discusión entre un médico y un paciente.  Su sensación era que evitar un evento cardíaco valía el riesgo de tener un sangrado gastrointestinal.

Por ahora, estoy más cerca de la visión de Armitage: una mirada atenta del uso de AAS en pacientes con estos perfiles de riesgo muestra poco beneficio y poco daño. Debido a que las personas no tienen reservas infinitas de esfuerzo, parece más sabio enfatizar asuntos más importantes, como mantener un peso ideal, buscar la condición física, tomar medicamentos para la presión arterial y no fumar

 

 

Anticonvulsivantes en el tratamiento del dolor lumbar y el dolor radicular lumbar: una revisión sistemática y metanálisis.

Anticonvulsants in the treatment of low back pain and lumbar radicular pain: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2018; 190 (26): E786-E793; DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.171333

Resumen

 Antecedentes: El uso de anticonvulsivantes (por ejemplo, gabapentina, pregabalina) para tratar el dolor lumbar ha aumentado sustancialmente en los últimos años a pesar de una evidencia limitada que apoye su uso.
Nuestro objetivo fue determinar la eficacia y la tolerabilidad de los anticonvulsivos en el tratamiento del dolor lumbar y el dolor radicular lumbar en comparación con el placebo. 

Métodos: Se realizó una búsqueda en 5 bases de datos de estudios que compararan un anticonvulsivo con placebo en pacientes con dolor lumbar inespecífico, ciática o claudicación neurogénica de cualquier duración
Los resultados fueron dolor auto-evaluado, discapacidad y eventos adversos. El riesgo de sesgo se evaluó mediante la escala de la base de datos de pruebas de fisioterapia (PEDro), y la calidad de la evidencia se evaluó mediante la evaluación de clasificación de recomendaciones, desarrollo y evaluación (GRADE).]
Los datos se combinaron y los efectos del tratamiento se cuantificaron utilizando las diferencias de medias para las variables continuas y riesgo relñativos para las varaibles dicotómicas.

Resultados: Nueve ensayos compararon el topiramato, la gabapentina o la pregabalina con el placebo en 859 participantes únicos. Catorce de 15 comparaciones encontraron que los anticonvulsivos no fueron efectivos para reducir el dolor o la discapacidad en el dolor lumbar o el dolor radicular lumbar; por ejemplo, hubo evidencia de alta calidad de ausencia de efecto de gabapentinoides versus placebo en el dolor lumbar crónico a corto plazo (diferencia de medias combinada [DM] -0.0, intervalo de confianza [IC] del 95% -0.8 a 0.7) o para la lumbalgia dolor radicular a corto plazo (MD agrupado -0.1, IC del 95%: -0.7 a 0.5).
La falta de eficacia se acompaña de un mayor riesgo de eventos adversos por el uso de gabapentinoides, para los cuales el nivel de evidencia es alto.]

Interpretación: Existe evidencia de moderada a alta calidad de que los anticonvulsivantes son ineficaces para el tratamiento del dolor lumbar o el dolor radicular lumbar. Hay evidencia de alta calidad de que los gabapentinoides tienen un mayor riesgo de eventos adversos.