Categoría: Estudios clínicos

Cardiólogos, ciencia y redes sociales

Traducción no autorizada de What Are the Real Lessons from the ORBITA Trial? por Milton Packer en el blog Revolution and Revelation

Gran parte de la comunidad de cardiología se ha obsesionado en las últimas semanas por la presentación y publicación de un ensayo clínico, conocido como ORBITA.PCI2

Si no conoces ORBITA, esta es su historia. Es un ensayo clínico aleatorizado, donde los pacientes con angina estable (incluso con estenosis grave) tuvieron un alivio similar de los síntomas y una mejoría en la capacidad de ejercicio, si se sometian a una intervención coronaria percutánea (PCI) en enfermedad de un vaso o se les realizaba un procedimiento simulado.

¿Cree que ese resultado podría molestar a algunas personas?

Solo piensa en ello.  Si la eficacia de la PCI no está garantizada en pacientes tipo ORBITA, entonces millones (¿miles de millones?) de dólares se gastan en un procedimiento que no agrega nada a la terapia médica actual.

Si quienes pagan, dejaran de pagar  por la PCI en pacientes tipo ORBITA, los cardiólogos, hospitales y escuelas de medicina perderían una importante fuente de financiación. El impacto financiero negativo sería incalculable.

Por lo tanto, tiene sentido que los médicos cuyos medios de vida dependan de los procedimientos cardiovasculares intervencionistas puedan vacilar antes de aceptar los hallazgos de ORBITA. Como escribió Upton Sinclair: Es difícil lograr que un hombre entienda algo, cuando su salario depende de que no lo entienda.PCI

No soy un cardiólogo intervencionista, y no tengo ningún interés personal en esto. Pero la historia real sobre ORBITA no es lo que muestra el ensayo.  La verdadera historia es cómo las personas han reaccionado ante el ensayo.

La reacción no ha ocurrido en la literatura médica o en reuniones científicas. Este drama se ha desarrollado en las redes sociales, en un grado que no tiene precedentes.

El estudio ORBITA tendrá un legado duradero, pero no por su impacto en la práctica clínica o en nuestro pensamiento sobre la enfermedad de las arterias coronarias. El legado de ORBITA es: si un investigador presenta los resultados de una investigación impopular en una reunión científica, debe estar preparado para luchar en una guerra total en las redes sociales o en los sitios de noticias digitales durante un largo período de tiempo.

No te enseñan sobre eso en la facultad de medicina.

¿Es tan malo ?

El investigador principal del juicio ORBITA, Darrel Francis del Imperial College en Londres, abrió una cuenta de Twitter para defenderse de los ataques. Ha estado muy ocupado. Él ha estado parando ataques provenientes de cientos de fuentes diferentes. Creo que Darrel va a tener que contratar tanto a un publicista (¡como a un guardaespaldas!)] para mantener su vida con estabilidad.

 Pero la parte más increíble ha sido ver lo que la gente realmente ha dicho publicamente.  Algunos dicen que la PCI no funcionó en el ensayo porque los pacientes recibían tratamiento médico que era demasiado bueno.

¿Huh?

Sí, lo leíste correctamente. Algunos dicen que el ensayo habría tenido éxito si los pacientes hubieran estado recibiendo atención deficiente. Supongo que eso significa que solo los médicos que tratan a sus pacientes de manera subóptima deben realizar PCI a estos pacientes.

Pero la cita que más me gusta es la que tomé del sitio web de TCTMD que fue atribuida a Samir Kapadia, MD, (de Cleveland). Parece que odia el ensayo y cree que no prueba nada. Su cita: ‘Hago angioplastia y tengo pacientes agradecidos. No creo que se necesite mucha ciencia descubrir si  la [PCI] funciona o no. [In my practice, I do angioplasty and I have grateful patients. It’s not rocket science for me to figure out if [PCI] works or not]

En la facultad de medicina solían enseñar que no deberías decir cosas así en público, incluso si las crees. Supongo que deben haber dejado de enseñar ciencia a los cardiólogos.

El ensayo ORBITA puede o no, habernos enseñado algo importante sobre la enfermedad de las arterias coronarias, pero definitivamente nos ha enseñado sobre las debilidades de los seres humanos y sobre cómo las redes sociales empeoran las cosas.

ORBITA envía un mensaje de CORAJE

Traducción libre de ORBITA beams message of COURAGE de Richard Lehman’s journal reviews

En 1959, el NEJM publicó un pequeño ensayo controlado que simulaba la ligadura de la arteria mamaria interna para el alivio de la angina de pecho. La idea era que al ligar las arterias mamarias internas (que se llenan durante la sístole) podría aumentar el flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias (que se llenan durante la diástole). Muchos pacientes sintieron una mejoría en sus síntomas, y el procedimiento comenzó a hacerse popular después de ser divulgado en el Reader’s Digest. Pero este estudio de 17 pacientes  detuvo su popularidad, en el ensayo se aleatorizó un grupo a una ligadura real y otro a una incisión en la piel solo. Estaba claro que la operación tenía un efecto placebo transitorio y nada más. Nadie alegó que el ensayo era demasiado pequeño, porque la carga de la prueba se había desplazado a quienes defendían el procedimiento, que ni siquiera tenían una narrativa plausible que ofrecer.

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GPC de la ESC 2013 sobre diagnóstico y tratamiento de la cardiopatía isquémica estable

Esto contrasta con la creencia generalizada de que la angina es causada por estrechez de las arterias coronarias. Es una narración completamente plausible: de hecho, probablemente sea cierta. Por lo tanto, se deduce que ensanchar las arterias coronarias utilizando stents, proporcionará un alivio sintomático mayor de lo que posiblemente pueda proporcionar el uso de medicamentos. Incluso el ensayo COURAGE que demostró que el tratamiento médico era tan bueno como la colocación de stents para prevenir el infarto de miocardio y la muerte, dejó abierta esta posibilidad para unos pocos pacientes. Pero ahora aparece el estudio británico ORBITA, que va más allá del  COURAGE utilizando un comparador activo (simulado) para evaluar el efecto del stent en personas con angina estable que tenían estenosis importantes en sus angiografías. El resultado ha “chocado” a la comunidad de cardiológos intervencionistas: ‘En pacientes con angina tratada médicamente y estenosis coronaria severa, la revascuralización coronaria no aumentó el tiempo de ejercicio más que el efecto de un procedimiento placebo. Pero ¿Deberíamos sorprendernos? Por segunda semana consecutiva, dirijo su atención a Ending Medical Reversal de Vinay Prasad y Adam Cifu (2015), p.29 ¿Podría ser el stent para las personas con angina estable como la ligadura de la arteria mamaria interna? ¿Podría el pequeño efecto, relativamente efímero, ser simplemente un efecto placebo? Debe probarse. Si se descubriera que la colocación de stents no es mejor que la colocación de stents falsos, entonces … (este) sería el mayor ejemplo de cambio de rumbo (revocación), al menos en términos de costo, en los últimos 20 años. Si.

…y ya no necesitamos la medicina basada en la evidencia….

En la información publicitaria de un nuevo medicamento Sacubitrilo/Valsartán (Entresto®) se incluye, como es habitual en este tipo de información, una especie de infografía que incluye gráficas y textos con las conclusiones más relevantes del estudio pivotal sobre ese fármaco.
entresto4.PNGA pesar de ser elaborada por los departamentos de marketing de los laboratorios, esta información ha de rigurosa, basada fielmente en los estudios que cita y debe ser supervisada por los departamentos médico y legal del propio laboratorio.

Se ha comentado que este material promocional distribuido a los médicos presenta un perfil sesgado de los medicamentos y no esta basado en la evidencia científica, lo cual sorprende porque este tipo de información al menos de forma teórica está fuertemente regulada y aprobada por la autoridad farmacéutica correspondiente.

Lo que es menos sorprendente, y en cierto modo lógico, es que este material intente presentar una imagen favorable y un impacto positivo en la persona que lo ve, para lo cual se recurren a embelecos procedentes en su mayor parte de las ciencias sociales aplicadas. Estos trucos a veces rayan la legalidad o la ética. Es la autoridad sanitaria la que deben velar para que no estén presentes en información que a la postre, va tener un influencia innegable en los médicos prescriptores.

Lo que no es habitual que este material promocional contenga errores de bulto, creemos que no intencionados, y sobre todo que nadie se haya percatado de ellos cuando se supone que ha sido revisado extensivamente por muchas personas. Por ejemplo, es habitual presentar la medida del efecto de un medicamento en términos de Reducción Relativa de Riesgo (RRR), o lo que es lo mismo la reducción del evento por parte del medicamento expresada como porcentaje de lo que pasa en el grupo control *.

Es aceptado que los ensayos clínicos publicados en revistas y los documentos de comunicación científica derivados de ellos utilizar esta medida del efecto. Es una cifra más rotunda que remarca el mensaje,  aparece no solo en publicidad de medicamentos sino en la de todo tipo, tambien se enseñorea de titulares periodísticos e incluso de los discursos políticos.

El lector debe estar atento y reconocer que cuando se lee una reducción del 20% en la mortalidad cardiovascular, no es una reducción absoluta de la mortalidad, sino que se producen un 20% menos de muertes que las que se producen en el grupo que no toma el medicamento. entresto1

En el caso que nos ocupa la tabla no lanza este anzuelo tan sutil, sino que confunde directamente el Riesgo Relativo (RR) o el cociente entre el riego en el grupo tratamiento y riesgo en el grupo control, con la RRR.

Si se compara con la figura original se ve el error, basta con observar el valor del hazard ratio (medida similar al riesgo relativo pero que proporciona información temporal del desarrollo del suceso) en nuestro caso de 0,80 o 80% para saber que el RR no puede ser 20 como dicen y remarcan los confeccionadores del material, sino que esta cifra corresponde a la Reducción Relativa del Riego que es igual a 1 menos el Riesgo Relativo (RRR= 1-RR).

entresto2

nejm.org

Curiosamente en una sección denominada Directos de on line de una prestigiosa sociedad científica donde se habla Sacubitrilo / Valsartán (Entresto®), se presentan varias diapositivas con el mismo error. Aunque el ponente utiliza el ambiguo pero correcto termino de reducción del riego, en la figura se ve de nuevo RR=20%.

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secardiologia.es

Estos conceptos se aprenden en un curso básico de medicina basada en la evidencia (MBE), esa que según algunos ya está sobrepasada por una medicina basada en los big data. El error que presentamos aquí es banal pero que seguramente refleja que la MBE ha fracasado en transmitir la importancia de entender los resultados de la investigación clínica, seguiremos como reseñaba mi amigo José Francisco García siendo médicos anuméricos, y el problema es que esto es especialmente peligroso en una época en que la cancamusa innovadora y tecnológica nos acecha, no siempre con buenas intenciones.

*Es muy distinto hablar de una reducción relativa del riesgo que de una reducción absoluta del riesgo. Baste poner como ejemplo el análisis combinado de los ensayos de la vacuna frente al virus del papiloma humano. En una de las tablas de dicho trabajo, publicado recientemente en The Lancet, se habla de una reducción de riesgo del 18% para cualquier lesión precancerosa, independientemente de cuál sea el tipo del virus causal. Sin embargo, esta cifra se refiere sólo a una reducción relativa, ya que las tasas observadas fueron de 1,3 y 1,6 por 100 personas-año, respectivamente, en vacunadas y no vacunadas. Por lo tanto, la reducción absoluta del riesgo sería sólo del 0,3% al año. (Literal de  Martínez-González MA, Alonso A, López Fidalgo J. ¿Qué es una hazard ratio? Nociones de análisis de supervivencia Med Clin 2008;131:65-72 -)

Prescripción diferida:una historia de investigación en la atención primaria española

por Pablo Alonso (Centro Cochrane Iberoamericano-IIB Sant Pau, Barcelona), Rafael Rotaeche (Centro de salud de Alza, San Sebastián), Mariam de la Poza (Centro de salud Carles Ribas, Barcelona)

En teoría la actividad de un médico de familia tiene diferentes vertientes: asistencial, gestora, docente e investigadora. Necesitamos investigación  que genere conocimiento para conseguir una atención primaria más eficiente. Y eso pasa por resolver problemas con los que nos enfrentamos a diario. La variabilidad en el uso de antibióticos (ATB) y la incertidumbre  en la decisión del tratamiento ATB  en las infecciones comunitarias  es un problema que no sólo tiene repercusión a nivel de las personas que atendemos (presentación de efectos adversos) sino a nivel de la comunidad (desarrollo de resistencias antimicrobianas) y por último a nivel de gasto económico (se encarece el coste del caso a tratar)

Hace poco un grupo de profesionales de primaria, preocupados por este problema, hemos publicado los resultados de un ensayo clínico que evaluaba el efecto de la prescripción diferida de antibióticos en las infecciones respiratorias. prescri3Aunque esta práctica, en sus diferentes versiones, es una estrategia guiada por la intuición que se venía (y viene) realizando en atención primaria de manera bastante variable desde hace tiempo pensábamos que necesitábamos pruebas sólidas de que este tipo de estrategia funcionaría también en nuestra AP.

El proyecto en concreto comenzó a gestarse hace  ya algunos años, cuando cayó en nuestras manos un ensayo clínico de Paul Little, nuestra referencia en este campo, publicado en el JAMA (). Las pruebas que buscábamos las obtendríamos de un ensayo clínico, multicéntrico con una potencia suficiente.

La colaboración previa en otros proyectos entre profesionales del Centro Cochrane Iberoamericano (IIB-Sant Pau) y profesionales de atención primaria nos permitió plantear la necesidad de realizar un estudio similar en nuestro entorno. Gracias a una generosa ayuda, para los estándares de nuestro entorno, del Instituto Carlos III, pudimos armar un grupo amplio de profesionales de cinco Comunidades Autónomas y poner en marcha el estudio, el cual se prolongó prácticamente tres años para conseguir reclutar 400 pacientes. Todo ello, con la ventaja adicional de contar desde el comienzo con Paul Little, como asesor y co-investigador, así como con Carles Llor como líder clínico de la atención primaria en nuestro entornoptrecri3

El estudio comparó dos estrategias de prescripción diferida (en mano o recogiendo la receta en el área administrativa del centro de salud) con la prescripción antibiótica inmediata y con la no prescripción. Los resultados muestran, de manera similar a estudios previos,  como la prescripción diferida puede ser una estrategia que ayude a la utilización racional de ATB principalmente en casos de duda sobre la necesidad de utilizarlos. En las estrategias diferidas, los pacientes presentaron síntomas con una severidad y una duración ligeramente mayor pero clínicamente similar a los de la prescripción inmediata, y además mostraron una reducción drástica (de más del 60%)  del consumo de ATB en comparación con estos últimos. La percepción de que los antibióticos no son efectivos o no son muy efectivos fue superior en los dos grupos de prescripción diferida en comparación con los de la no prescripción o la prescripción inmediata. La satisfacción fue similar en todas las estrategias.

El trabajo ha sido una experiencia muy satisfactoria para todos los que hemos participado en ella  siendo finalmente publicado en la revista JAMA Internal Medicine ha merecido una editorial y se ha difundido en blogs y redes sociales. Pensamos que probablemente unas de las razones para que esta revista americana se haya interesado por nuestro trabajo ha podido ser la sobreprescripción antibiótica que se sigue observando todavía en los Estados Unidos. La publicación ha tenido una buena acogida, en nuestro entorno ha sido recogida por la  prensa profesionalprofana, así como en otros medios.

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Más importante que estas publicaciones   es la consolidación de una línea de trabajo sobre la prescripción diferida en nuestro grupo concretada en: un ensayo similar en pediatría, una investigación cualitativa y un estudio de coste-efectividad. La intención es seguir avanzando en mejorar la adecuación antibiótica en nuestro entorno y hacerlo desde la atención primaria.

Nuestra experiencia demuestra que la investigación de calidad es posible en AP. Pero para que esta sea factible necesitamos redes de  alianzas entre profesionales, apoyo metodológico y financiación suficiente. Pero no podemos olvidar que lo esencial es la elaboración de preguntas de investigación que surgen del cuestionamiento diario de nuestra práctica clínica.

 

La nueva pirámide de la evidencia

La nueva pirámide de la evidencia
M. Hassan Murad, Mouaz Alsawas, Noor Asi, Fares Alahdab, publicado originalmente en Newsletter of the International Society for Evidence-Based Health Care 21st Newsletter Edition, 2015

Actualizado en Murad MH. New evidence pyramid. Evid Based Med 2016; 21 (49): 125

Uno de las premisas de la práctica clínica basada en la evidencia sostiene que existe una jerarquía de evidencia. Las primeras interpretaciones de este principio se centraron en el diseño del estudio. Por ejemplo, los ensayos controlados aleatorios incorporan garantías metodológicas que reducen el riesgo de sesgo en comparación con los estudios observacionales. Este principio fue propuesto al principio de la década de los 90  y ¿qué mejor estructura conceptual que la de una pirámide para representar una jerarquía?

Los profesionales de la salud basada en la evidencia se familiarizaron con esta pirámide al leer la literatura, aplicaban la evidencia o  la enseñaban a los estudiantes.
Se han descrito varias versiones de la pirámide de la evidencia , pero todos ellas se han centrado en mostrar los estudios de diseño más débil en la parte inferior (la series de casos y ciencia básica), seguido de casos y controles y de estudios de cohortes en el centro, a continuación, ensayos controlados aleatorizados, y en la parte superior revisiones sistemáticas y meta-análisis.

Esta descripción es intuitiva y probablemente correcta en muchos casos. La mayoría de las versiones de la pirámide representan claramente una jerarquía de validez (riesgo de sesgo), pero al menos una versión también incorpora aplicabilidad (N-of-1 ensayos en la parte superior).

A principios de la década de 2000, el Grupo de Trabajo GRADE presentó un marco en el que la certeza en la evidencia estaba basada en una combinación de diseño del estudio y otros factores (por ejemplo, imprecisión, incoherencia, resultados indirectos) desafiando el concepto de pirámide. En 2014, uno de los artículos de la Guía del usuario de la literatura medica, en concreto el dedicado de revisiones sistemáticas y meta-análisis, desafió la noción de posicionamiento de las revisiones sistemáticas en la parte superior de la pirámide y presentó un enfoque en dos pasos, en el que la credibilidad del proceso utilizado para generar una revisión sistemática se evalúa primero,  y es seguido de la evaluación de la certeza de la evidencia basada en la aproximación GRADE.

Aquí presentamos un esquema de una pirámide evidencia revisada que refleja estos dos cambios contemporáneos (Figura).

 

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La pirámide tradicional

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Revisando la piramide: 1/ lineas que separan los estudios se vuelven onduladas, 2) las revisiones sistemáticas se destroncan de la pirámide

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la pirámide revisada, las revisiones sistemáticas son los lentes a través de las cuales se ve (aplica) la evidencia

 

La pirámide revisada hace hincapié en dos conceptos:

1) las líneas que separan el diseño del estudio son onduladas subiendo y bajando (por lo tanto, lo que refleja el enfoque GRADE de subir y bajar de calificación)

2) las revisiones sistemáticas están destroncadas de la parte superior de la pirámide y utilizada como una lente a través del cual deben considerarse otros tipos de estudios (es decir, evaluados y aplicados).

Esta pirámide la vemos utilizada como herramienta de enseñanza. Los profesores de práctica clínica basada en la evidencia pueden comparar las pirámides originales y las revisadas para explicar el enfoque GRADE, la guía de usuarios para revisiones sistemáticas, y para demostrar la evolución en el pensamiento la práctica clínica basada en la evidencia y la comprensión moderna de la certeza en la evidencia.

¿Es el topiramato de liberación inmediata un tratamiento efectivo para la obesidad del adulto?

Esta es la pregunta que se hace en la sección Clinical Inquiries de la revista Journal of Family Practice y la contestación es esta:

Si. El topiramato (en dosis diarias de 64 a 400 mg) produce un promedio  5,34 kg de pérdida de peso adicional en comparación con placebo (-6,12 A -4,56 intervalo de confianza 95%) en el sobrepeso de adultos obesos por períodos de 16 a 60 semanas (nivel de recomendación [SOR]: A, meta-análisis de ensayos controlados aleatorios [ECA]). El topiramato aumenta las posibilidades de  perder 5% o más del peso corporal inicial con un número necesario a tratar (NNT) de 3 (IC del 95%, 2-3) y 10% o más con un NNT de 4 (IC del 95%, 3-4).

topiSin embargo, aproximadamente 17% de los pacientes suspenden el fármaco debido a efectos adversos que incluyen: parestesias, hipoestesia, alteración del gusto, y deterioro psicomotor (SOR: A, metaanálisis de ECAs)

Topiramato como monoterapia y en su formulación de liberación inmediata no esta autorizado en el tratamiento de la obesidad. La Food and Drug Administration (FDA) aprobó  en el 2012  el compuesto de fentermina/ topiramato de liberación prolongada (nombre comercial Qsymia) para el tratamiento a largo plazo de la obesidad. Si bien el coste mensual para un mantenimiento es sensiblemente mayor que el topiramato de liberación inmediata lanzado para otras indicaciones.

En España las dos unicas indicaciones aprobadas del Topiramato son el tratamiento en adultos, adolescentes y niños mayores  de crisis epilépticas parciales o crisis tónico-clónicas generalizadas primarias y el tratamiento profiláctico de la migraña en adultos después de una cuidadosa evaluación de otras posibles alternativas terapéuticas.

La European Medicines Agency (EMEA) en denegó la autorización de comercialización del Qsiva, indicado para la obesidad. La EMEA observó que en los principales estudios se había demostrado una pérdida de peso clínicamente relevante después del tratamiento con Qsiva, pero tenía reservas sobre los efectos a largo plazo del medicamento sobre el corazón y los vasos sanguíneos, en particular debido a los efectos de la fentermina, que se sabe que produce un aumento de la frecuencia cardíaca pero cuyos efectos a largo plazo no están claramente establecidos. En segundo lugar, existían reservas respecto a los efectos psiquiátricos a largo plazo (en estos estudios se comunicaron depresión y ansiedad) y efectos cognitivos (como problemas de la memoria y la atención) relacionados con el componente topiramato de Qsiva.
También se sabe que el topiramato es potencialmente perjudicial para los nonatos si lo toman las mujeres embarazadas. Ademas se hizo constar que había una elevada probabilidad de que, en caso de ser autorizado, el medicamento no se usaría únicamente en los pacientes a los que estaba destinado.

a vueltas con el omeprazol y los IBPs

Se publica un artículo científico en una revista importante que pone de manifiesto UNO de los posibles efectos adversos de la toma continuada de omeprazol (y todos los prazoles). La prensa y la televisión lo recogen y se monta la marimorena. En este blog lo llevamos diciendo hace mucho tiempo, pero con nuestro habitual efecto Casandra y lo dificultosa que es la difusión de este tipo de información entre pacientes y profesionales, el éxito fue escaso.

Bien nunca es tarde, si la dicha es buena. Si esto sirve para que de una vez por todas se acabe el exceso de consumo de este medicamento, bienvenida sea la jarana mediática.

No obstante no conviene olvidar las lecciones que este caso nos proporciona, a saber:

  1. Este medicamento, y todos, tienen efectos adversos asumibles cuando la indicación es adecuada pero inasumibles cuando no es el caso. En román paladino cuando los beneficios superan los daños los medicamentos merecen la pena, en caso contrario NO.
  2. La toma indiscriminada de omeprazol como “protector gástrico” (dañino concepto sin sentido) y otras peregrinas indicaciones (como la que con poca fortuna apunta la médico de la tele: “si lo toma porque va hacer un exceso”) ha hecho aumentar mucho el numero de personas que toma este medicamento. El riesgo de efectos adversos como los apuntados en el articulo original es bajo, pero la magnitud del problema es muy importante, ya que afecta en potencia a un gran cantidad de individuos.
  3. No solo los desafortunados pacientes y sus aspiraciones son los únicos culpables, también hay que apuntar hacia otros lados. La administración y su miope política de promoción de genéricos también tiene algo que ver como se comenta en este post y sus comentarios y se puede observar en la gráfica

  4. Los profesionales, aparte de su alegría prescriptora y de ser responsables de difundir el malicioso concepto de protección gástrica, han colaborado con dos peculiares y modernas formas de utilización de los IBP:  el aumento de dosis y su utilización en síntomas y enfermedades extraesofágicas como el asma, tos crónica, o laringitis, en las que se presupone, sin mucho fundamento, un origen relacionado con el reflujo del contenido gástrico.

Por ultimo apuntar que si bien esta noticia tendrá más de un efecto positivo, también conlleva riesgos y uno de ellos es que la supresión brusca puede producir efecto rebote (vamos que el omeprazol produce “mono”). Conviene que los médicos de cabecera lo recuerden,  la supresión debe ser paulatina y nunca brusca, so pena de tener que volver a tener que reintroducirlo , esta vez si de por vida ( otro maléfico concepto).