Etiquetado: ensayos clínicos

ORBITA envía un mensaje de CORAJE

Traducción libre de ORBITA beams message of COURAGE de Richard Lehman’s journal reviews

En 1959, el NEJM publicó un pequeño ensayo controlado que simulaba la ligadura de la arteria mamaria interna para el alivio de la angina de pecho. La idea era que al ligar las arterias mamarias internas (que se llenan durante la sístole) podría aumentar el flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias (que se llenan durante la diástole). Muchos pacientes sintieron una mejoría en sus síntomas, y el procedimiento comenzó a hacerse popular después de ser divulgado en el Reader’s Digest. Pero este estudio de 17 pacientes  detuvo su popularidad, en el ensayo se aleatorizó un grupo a una ligadura real y otro a una incisión en la piel solo. Estaba claro que la operación tenía un efecto placebo transitorio y nada más. Nadie alegó que el ensayo era demasiado pequeño, porque la carga de la prueba se había desplazado a quienes defendían el procedimiento, que ni siquiera tenían una narrativa plausible que ofrecer.

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GPC de la ESC 2013 sobre diagnóstico y tratamiento de la cardiopatía isquémica estable

Esto contrasta con la creencia generalizada de que la angina es causada por estrechez de las arterias coronarias. Es una narración completamente plausible: de hecho, probablemente sea cierta. Por lo tanto, se deduce que ensanchar las arterias coronarias utilizando stents, proporcionará un alivio sintomático mayor de lo que posiblemente pueda proporcionar el uso de medicamentos. Incluso el ensayo COURAGE que demostró que el tratamiento médico era tan bueno como la colocación de stents para prevenir el infarto de miocardio y la muerte, dejó abierta esta posibilidad para unos pocos pacientes. Pero ahora aparece el estudio británico ORBIT, que va más allá del  COURAGE utilizando un comparador activo (simulado) para evaluar el efecto del stent en personas con angina estable que tenían estenosis importantes en sus angiografías. El resultado ha “chocado” a la comunidad de cardiológos intervencionistas: ‘En pacientes con angina tratada médicamente y estenosis coronaria severa, la revascuralización coronaria no aumentó el tiempo de ejercicio más que el efecto de un procedimiento placebo. Pero ¿Deberíamos sorprendernos? Por segunda semana consecutiva, dirijo su atención a Ending Medical Reversal de Vinay Prasad y Adam Cifu (2015), p.29 ¿Podría ser el stent para las personas con angina estable como la ligadura de la arteria mamaria interna? ¿Podría el pequeño efecto, relativamente efímero, ser simplemente un efecto placebo? Debe probarse. Si se descubriera que la colocación de stents no es mejor que la colocación de stents falsos, entonces … (este) sería el mayor ejemplo de cambio de rumbo (revocación), al menos en términos de costo, en los últimos 20 años. Si.

Malos tiempos para la Lyrica

Uno de los desatinos a los que nos han acostumbrado en los últimos años los tratantes del dolor ha sido el prolífico uso de medicamentos antiepilépticos (gabapentina y pregabalina) en todo tipo de afecciones dolorosas. Sobre todo en el denominado dolor neuropático, que para este uso se refería a cualquier dolor en el que estuviera implicado un nervio. Lo usual era saltarse a la torera la ficha técnica y aceptar indicaciones no solo no sustentadas en la evidencia, sino orquestadas en campañas promocionales. Dentro de estos desatinos de unidades especializadas destacaba por lo naif de la indicación , la utilización de estos medicamentos en la lumbociatica aguda o crónica. Daba igual, allí por donde había un nervio y un dolor, aparecían estos fármacos como remasterizados bálsamos de fierabrás. El caso es que los médicos de familia intuiamos cierta ineficacia en estos tratamientos y en estas indicaciones. Intuición que se ha visto corroborada por un ensayo clínico controlado y aleatorizado publicado esta semana en el NEJM.

pregabalinaUn ensayo clínico donde se administraba pregabalina en pacientes con ciática a dosis de 150 mg por día ajustada a una dosis máxima de 600 mg por día o placebo durante un máximo de 8 semanas. Como variables de resultado principal se midió la puntuación de la intensidad de dolor en la pierna (con una escala de 10 puntos) en la semana 8 y en la semana 52.Como variable secundarias se evaluaron el grado de discapacidad, la intensidad del dolor de espalda, y medidas de calidad de vida en tiempos concretos durante un año. Los resultados mostraron que el tratamiento con pregabalina no redujo significativamente la intensidad del dolor en la pierna asociado con la ciática y no mejoró significativamente otros resultados, en comparación con el placebo, en el transcurso de 8 semanas; con una incidencia de eventos adversos significativamente mayor en el grupo de pregabalina que en el grupo placebo.

pregabalina1Los posibles porqués de este resultado negativo se explican en el editorial acompañante de la misma revista; van desde la capacidad o potencia del estudio para detectar diferencias significativas, hasta los diferentes tipos de dolor (nociceptivo y neuropático) que se encuentran en la lumbociatica y su proporción , pasando por la evolución favorable de estos problemas, incluso sin tratamiento. Merece la pena leerlo, aunque solo sea por mantener el beneficio de la duda de unos medicamentos que cada día que pasa, se muestran como sobrevalorados y sobreprescritos

Síndrome Gollum

Por Julio Bonis, leído en MEDFAM-APS

En el editorial del BMJ publicado recientemente Data sharing: lessons from Copernicus and Kepler se señala:

“No es de extrañar que muchos clínicos hayan dejado de leer artículos científicos. Se publican demasiados y la mayoría no incluyen datos que podamos examinar o validar. Hay demasiadas probabilidades de ser engañado. De modo que desconectamos, y como resultado, incluso los resultados más convincentes y clínicamente importantes son a menudo ignorados.

Los investigadores pueden ayudar a resolver este problema mostrando su trabajo. Sin embargo, cuando se les pide que den acceso público a sus datos algunos se rebelan, como ha ocurrido recientemente en el NEJM. ¿Por qué esa resistencia? ¿Creen estos investigadores que el tiempo y el esfuerzo que destinaron a generar los datos les da una licencia exclusiva para analizar los mismos y escribir artículos científicos sobre ellos? Si es así, actúan como si los datos les perteneciesen.

Los datos de los ensayos clínicos son generados como parte de un contrato social por el cual los pacientes (al firmar su consentimiento) participan en estudios en busca de un beneficio potenciales que puedan ofrecer a la sociedad sin esperar un beneficio individual a cambio. Los investigadores que recogen los datos e informan sobre sus hallazgos en reuniones científicas y en la literatura médica son privilegiados por poder hacerlo; estas bases de datos no son objetos que posean o puedan vender. Los pacientes que firman su consentimiento lo hacen por el bien común, no participan para generar información que pueda ser monopolizada para cultivar las carreras científicas de un puñado de investigadores.”

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Investigador de entidad publica finaciado con beca FIS afecto del síndrome exclama “Mi Tesoooorooo”

 

A “los datos de los ensayos clínicos” podría añadirse los datos de la historia clínica electrónica anonimizada. Desde el activismo altermundista se suele acusar a la industria farmacéutica de “no publicar sus datos”, pero ¿qué hay de los investigadores de “la cosa pública”?
¿hacen públicos sus propios datos?
¿se da acceso a los datos generados con financiación pública a cualquiera que quiera analizarlos (incluida, por qué no la propia industria farmacéutica o los ciudadanos)?
¿por qué?

La nueva pirámide de la evidencia

La nueva pirámide de la evidencia
M. Hassan Murad, Mouaz Alsawas, Noor Asi, Fares Alahdab, publicado originalmente en Newsletter of the International Society for Evidence-Based Health Care 21st Newsletter Edition, 2015

Actualizado en Murad MH. New evidence pyramid. Evid Based Med 2016; 21 (49): 125

Uno de las premisas de la práctica clínica basada en la evidencia sostiene que existe una jerarquía de evidencia. Las primeras interpretaciones de este principio se centraron en el diseño del estudio. Por ejemplo, los ensayos controlados aleatorios incorporan garantías metodológicas que reducen el riesgo de sesgo en comparación con los estudios observacionales. Este principio fue propuesto al principio de la década de los 90  y ¿qué mejor estructura conceptual que la de una pirámide para representar una jerarquía?

Los profesionales de la salud basada en la evidencia se familiarizaron con esta pirámide al leer la literatura, aplicaban la evidencia o  la enseñaban a los estudiantes.
Se han descrito varias versiones de la pirámide de la evidencia , pero todos ellas se han centrado en mostrar los estudios de diseño más débil en la parte inferior (la series de casos y ciencia básica), seguido de casos y controles y de estudios de cohortes en el centro, a continuación, ensayos controlados aleatorizados, y en la parte superior revisiones sistemáticas y meta-análisis.

Esta descripción es intuitiva y probablemente correcta en muchos casos. La mayoría de las versiones de la pirámide representan claramente una jerarquía de validez (riesgo de sesgo), pero al menos una versión también incorpora aplicabilidad (N-of-1 ensayos en la parte superior).

A principios de la década de 2000, el Grupo de Trabajo GRADE presentó un marco en el que la certeza en la evidencia estaba basada en una combinación de diseño del estudio y otros factores (por ejemplo, imprecisión, incoherencia, resultados indirectos) desafiando el concepto de pirámide. En 2014, uno de los artículos de la Guía del usuario de la literatura medica, en concreto el dedicado de revisiones sistemáticas y meta-análisis, desafió la noción de posicionamiento de las revisiones sistemáticas en la parte superior de la pirámide y presentó un enfoque en dos pasos, en el que la credibilidad del proceso utilizado para generar una revisión sistemática se evalúa primero,  y es seguido de la evaluación de la certeza de la evidencia basada en la aproximación GRADE.

Aquí presentamos un esquema de una pirámide evidencia revisada que refleja estos dos cambios contemporáneos (Figura).

 

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La pirámide tradicional

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Revisando la piramide: 1/ lineas que separan los estudios se vuelven onduladas, 2) las revisiones sistemáticas se destroncan de la pirámide

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la pirámide revisada, las revisiones sistemáticas son los lentes a través de las cuales se ve (aplica) la evidencia

 

La pirámide revisada hace hincapié en dos conceptos:

1) las líneas que separan el diseño del estudio son onduladas subiendo y bajando (por lo tanto, lo que refleja el enfoque GRADE de subir y bajar de calificación)

2) las revisiones sistemáticas están destroncadas de la parte superior de la pirámide y utilizada como una lente a través del cual deben considerarse otros tipos de estudios (es decir, evaluados y aplicados).

Esta pirámide la vemos utilizada como herramienta de enseñanza. Los profesores de práctica clínica basada en la evidencia pueden comparar las pirámides originales y las revisadas para explicar el enfoque GRADE, la guía de usuarios para revisiones sistemáticas, y para demostrar la evolución en el pensamiento la práctica clínica basada en la evidencia y la comprensión moderna de la certeza en la evidencia.

y una revisión sistemática

Las  revisiones sistemáticas RS y en concreto las de la  Cochrane sirven para algo más que con voz campanuda decir “una revisión de la Cochrane dice que …..” . Sirven sobre todo para sintetizar de forma organizada y científica las respuestas a las preguntas que se hacen en la clínica. Aparte de coronar la jerarquía de la evidencia científica, otras cualidades de las RS  son la de facilítanos el acceso y recopilación de la gran cantidad de información científica que se publica, la de actualizar, reunir y compendiar toda la información sobre un tema concreto, la de crear nuevas evidencias ante resultados previos inconsistentes y algunas más.
Además y como bien dice el titulo de una carta publicada en Lancetdeben ser el principio y el final de un buen ensayo clínico: Clinical trials should begin and end with systematic reviews of relevant evidence,

Lo explicamos: cualquier asistente a un cuso de metodología de la investigación o de cómo redactar un articulo biomédico, lo primero que aprende es que la justificación y el objetivo del estudio se plasma en la primera parte o introducción que debe ir encabezada con un resumen breve , casi telegráfico, de lo que se sabe sobre el tema: el estado del arte en sentido aristotélico….

¡qué mejor forma que sustentarlo y referenciarlo que con una revisión sistemática.
“Para justificar un nuevo ensayo clínico tanto científica como éticamente debe concebirse a la luz de una evaluación de investigaciones anteriores, lo ideal sería una revisión sistemática”

Así mismo, nos han enseñado y así lo creemos (con permiso de Manuel Arranz que pone en tela de juicio la estructura de un original científico y lo hace de forma comprometida y humoristica en una antigua serie de la revista Gestión Clínica y Sanitaria) que en la parte final, la discusión se debe confrontar nuestros resultados con los de trabajos previos. De nuevo que mejor que una revisión sistemática para tener localizados, referenciados y adecuadamente tabulados estos estudios y estos resultados.

“Cuando se dan a conocer los resultados, estos deben establecerse en el contexto de la revisión actualizadas de otras investigaciones similares.”

Los autores de la carta del Lancet evaluaron en tres artículos publicados en 1997, 2001 y 2005 los ensayos aleatorios publicados en el mes de mayo en cinco revistas médicas: Annals of Internal Medicine, BMJ, JAMA, The Lancet y el New England Journal of Medicine. Sólo una pequeña proporción de los informes de estos ensayos proporcionaban información suficiente para evaluar la contribución de los nuevos resultados a la totalidad de la evidencia disponible. Repite ahora el estudio (mayo de 2009) y como en las publicaciones previas evaluaron las secciones de discusión de los ensayos y vieron en qué medida los ensayos referencian revisiones sistemáticas en la sección de introducción. Los resultados son estos:

A la vista de estos desesperanzadores datos los editores del Lancet y de acuerdo con las recomendaciones CONSORT (Consolidated Standards of Reporting Trials), han decidido pedir a los autores que pongan su trabajo en “el contexto de lo que ha pasado antes”.

Por tanto los artículos remitidos para publicación a  The Lancet a a partir de agosto deben incluir una revisión sistemática de la investigación previa en la sección de discusión e incluir en esta misma sección una confrontación de su resultados con las de los estudios localizados mediante la revisión como se puede ver en la tabla  y como aparece – lo ponen como ejemplo- en el estudio TACT Sequential docetaxel as adjuvant chemotherapy for early breast cancer (TACT): an open-label, phase III, randomised controlled trial.

Gracias a Sergio Uribe por ponerme en las pista de esta información.

Tripdatabase

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el impacto del dinero

La supuesta relación entre el factor de impacto entre otras medidas bibliométricas y la calidad metodológica de los artículos publicados en ella, queda en entredicho con esta revisión sistemática sobre los ensayos de la vacunación antigripal , donde se ve claro que no existe relación entre estas variables. Bien es cierto que los autores toman losfi
indicadores bibliométrico como posibles indicadores de difusión no de calidad formal,y que en medicina de familia, de momento ese debate tiene poca intensidad –afortunadamente, aunque todo se andará y más desde la gloriosa entrada en la Universidad  Española–. En cualquier caso lo que les sale, como se ve en la tabla, es muy revelador, entre otras cosa que le impacto esta más relacionado con la financiacion que con la calidad metodologica.

Esta tabla  se encuentra en un nuevo experimento de la revista BMJ, trata de resumir la información de un artículo original (en este caso Relation of study quality, concordance, take home message, funding, and impact in studies of influenza vaccines: systematic review) siguiendo el famoso formato PICO postulado por la MBE en el paso primero de la formulación de preguntas.

Estos u otros resúmenes serán en el futuro el material principal de las revistas medicas (las que subsistan)  impresas. Solo se recurrirá al material original (articulo como lo conocemos ahora más información ampliable hasta cualquier limite)  accediendo a grades repositorios o bases de datos cuando se quiera tener en cuenta una información muy concreta o especifica.

No esta claro si alguna vez hubo 11. 000 vírgenes pero lo que sí lo está, es que pocos son los médicos que  se paran a leer un artículo completo.

no inferioridad

Lo estudios clínicos sirven para demostrar la eficacia de un medicamento o una intervención. En los ensayos clínicos y gracias a la estadística podemos rechazar la hipótesis nula y por tanto confirmar la alternativa, es decir que el nuevo medicamento o la nueva intervención es más eficaz que la que se compara. La hipótesis nula aunque puede ser rechazada por los datos, nunca se  puede considerar probada. No puede ser “demostrada”, porque siempre cabe la posibilidad de que las intervenciones difieran en un efecto lo suficientemente pequeño como para que no pueda ser detectado, porque la muestra no sea suficientemente grande, o por otras características metodológicas del estudio clínico. En el caso de medicamentos de eficacia similar, demostrar diferencias conllevaría, entre otros problemas, la necesidad de contar con una muestra muy amplia. Para solventar este problema, se proponen los que se denominan estudios de equivalencia o de no inferioridad.

A raíz del estudio Ontarget , ya comentado en este blog, se ha desarrollado un legítimo interés por el conocimiento de la metodología que esta detrás de estos estudios. Una revisión practica publicada recientemente en una revista  accesible gratuitamente desde Internet puede ayudar a lidiar con los conceptos de superioridad, equivalencia y no inferioridad en la realización de ensayos clínicos. En español también hay un revisión reciente sobre el tema publicada (noviembre del 2007) en la revista Medicina Clínica, pero como es de pago no se puede poner aquí, a no ser que medie el bibliotecario de la Capitan Morgan Library

mentiras, malditas mentiras y ensayos clínicos

Los ensayos clínicos de no inferioridad se realizan en las situaciones en que se considera no ético usar el placebo como control. Para establecer la no inferioridad se requieren varios atributos entre los que se encuentran que el tratamiento en estudio ofrezca ventajas adicionales de seguridad, tolerabilidad, coste y/o conveniencia

*Los resultados del estudio ONTARGET, demuestran que telmisartan ofrece mayor tolerabilidad -menor incidencia de efectos adversos (tos, angioedema)- y es tan eficaz como ramipril, la terapia estándar actual.

*Sacado de la diapositiva de un experto

haz clic en la imagen para ver cual es la verdadera mayor tolerabilidad

la liga

Los analgésicos no solo cantan sino que también juegan su propia liga, es la Oxford league table of analgesics in acute pain que producen en la Pain Relief Ward del Churchill Hospital de Oxford periódicamente y cuya ultima versión de 2007 enlazamos aquí.

Esta clasificación de analgésicos se construyó para el tratamiento del dolor agudo. La información se obtuvo de revisiones sistemáticas de estudios aleatorizados, doble ciego, de dosis única, en pacientes con dolor de moderado a severo. La variable resultado evaluada en cada revisión fue la misma – es decir, al menos un alivio del dolor de un 50% durante 4-6 horas. La medida del dolor era estándar y había sido validada.

Esta clasificación funciona porque solo contiene manzanas, y no es una ensalada de frutas. Se comparan las mismas cosas, y existe un único elemento comparativo llamado placebo. La información se presenta con diferentes formatos, pero la fuente definitiva es una tabla completa, que incluye el número de pacientes comparados, el porcentaje con al menos un alivio del dolor de un 50% con el analgésico, el número necesario a tratar (NNT) y los valores mínimo y máximo del intervalo de confianza del 95%. Esta Tabla se actualiza a medida que se vaya disponiendo de más información.

Mucha de la información tiene que ver con fármacos o dosis que no se usan con frecuencia, por lo que tienen tan solo un interés académico. La Figura muestra los NNTs para un número de fármacos y dosis de uso frecuente. Los detalles se muestran en la Tabla 1, que está vinculada con las revisiones completas.

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Figura Clasificación de los números necesarios a tratar (NNT) para conseguir al menos un alivio del dolor del 50% durante 4-6 horas en pacientes con dolor de moderado a severo.

muy clarificadora y muy distinta de las prácticas habituales ¿no?