Categoría: Medicina basada en la evidencia

Sesgo con un final feliz

Jeffrey Aronson, farmacólogo clínico británico publica en el blog del BMJ una entrada titulada: “Cuando uso una palabra .….. Beneficios, daños y tres historias de retractaciones”

Cuenta tres historias sobre las retractación de tres artículos científicos publicados por los mismos y tristemente famosos autores, encabezados por el profesor Mandeep R Mehra. Dos son historias de beneficios (aparentes) y una de daño.

La primera de beneficio aparente se refiere al “pre-print” que aportaba los resultados de un estudio observacional de casos y controles que apoyaban a la ivermectina por su efecto beneficioso en la mortalidad hospitalaria.

La segunda historia, también de beneficio, es sobre un artículo publicado el 1º de mayo en la prestigiosa revista New England Journal of Medicine donde se describe un aparente efecto beneficioso de los inhibidores de la ECA en COVID-19 y ningún efecto pejudicial de los bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARA). Hay que hacer notar que hasta entonces circulaba la idea de que estos fármacos podrían ser perjudiciales por afectar a la enzima conversora de angiotensina que el virus utilizaba para ejercer su acción. Estas conclusiones, eran por tanto una buena noticia.  El estudio se basaba en un registro obtenido de datos se habían reunido en una base de datos clínica internacional Surgical Outcomes Collaborative (Surgisphere)

Sin embargo, despues de un procedimiento de revisión, el 2 de junio, los cinco autores escribieron una carta a la revista, donde decían: “Debido a que no se les otorgó a todos los autores acceso a los datos en bruto y los datos en bruto no se pudieron poner a disposición de un auditor externo, no podemos validar las fuentes de datos primarias subyacentes a nuestro artículo. Por lo tanto, pedían que se retractara el artículo, como así se hizo.

La tercera y última historia se relaciona con el tristemente famoso artículo publicado en la revista Lancet que con los datos de 671 hospitales de todo el mundo en más de 96 000 pacientes con COVID-19, concluye que la mortalidad era mucho menor en los en pacientes que no recibieron ningún medicamento que en los que hidroxicloroquina y en estos también menor que a los que tomaba este medicamento con azitromicina o claritromicina. A pesar de su indudable valor informativo en ese momento, este articulo no era nada bueno, venía a decir que la estrategia seguida por casi todos los hospitales del mundo estaba equivoca y que incluso había provocado daño o perjuicio a los pacientes así tratados. Una estrategia terapéutica basada en unas pruebas muy muy débiles, por decir algo, y por esa mezcla de impulso a la acción y creencia en lo bondad de lo que hace, que impregna la mentalidad de los médicos.

Fue con este último artículo, cuando se desato la polémica. Los hospitales australianos informaron que no habían dado permiso para que se divulgara ningún dato, a estos le siguieron otros hospitales en distintas localizaciones les paso algo similar. Además, se hicieron notar otros problemas del estudio, como el pequeño número de autores para un estudio de base de datos tan grande y la falta de aprobación del comité de ética. Tras el inicio de una investigación por parte de la revista, tres de los autores retractaron el documento al “no poder responder por la veracidad de las fuentes primarias de datos”.

La imagen tiene un atributo ALT vacío; su nombre de archivo es retract2.png

La paradoja, como señala Aronson es que la respuesta a los dos primeros documentos fue cálida, a menudo entusiasta, con algunas, pocas, reservas escépticas. Las dudas surgieron solo cuando apareció el tercero que tenía una dirección distinta. Los dos primeros estudios mostraban un beneficio, cumpliendo las ilusiones de todos los que esperaban intervenciones efectivas. El tercero, sin embargo, describió perjuicios y ningún beneficio, desvaneciendo las esperanzas de todos aquellos que los esperaban. En nuestro científico interior hay un sesgo que nos convierte en alborotadores furibundos cuando cualquier estudio científico desafía nuestras creencias, nuestra esperanza o incluso nuestro medio de vida

Parece que estamos sesgados a creer, especialmente en esta desesperada pandemia, en buenos resultados y somos reticentes con los que contradicen nuestras esperanzas. En este caso nuestra inclinación ha procurado un final feliz – se ha desmontado una trampa- pero ¿y si no hubiera sido así?

Influencia de los determinantes sociales de la salud en la validez externa de los estudios clínicos

Hace unos pocos días y gracias a Twitter (si, sirve para algo más que para perder el tiempo) tuve noticia del trabajo fin de grado de un médico novel: David Serantes. El titulo era atractivo, las diapositivas resumen no tenían mala pinta, pero lo que más me cautivo, es la pregunta con la que resumía y explicaba su trabajo:

¿Cómo íbamos a pretender que fuesen eficaces fármacos contra la artrosis, enfermedades cardiovasculares, etc. en pacientes que no salían de su casa por las barreras físicas de sus viviendas?

En las prácticas de atención primaria en el distrito madrileño de Usera, David se había percatado de que muchas de las vistas domiciliarias que hacía con su tutor era a pisos altos, en edificios sin ascensor (si, en Madrid, sobre todo en barrios como Usera, todavía hay muchos edificios sin ascensor). Esta situación es para muchos ancianos o enfermos, más que una barrera arquitectónica, una auténtica muralla que los confina prácticamente para toda su vida a vivir, entre las cuatro paredes de su modesto piso. Muchos hemos sido testigos de esta situación, peor hace más de treinta años cuando empezamos a trabajar, muchos hemos pensado que esos pacientes necesitaban más un ascensor que cualquier otra intervención o medicina que le pudiéramos administrar. Muchos no fuimos ni siquiera capaces de sorprendernos hasta el punto de escribir algo sobre ello. David, si y fruto de esa inquietud este trabajo que nos deja reproducir en este blog, con el único objetivo de que se difunda.

Muchas gracias a David por su gran trabajo, las criticas y objeciones se las haremos otro día y en otro post.

Influencia de los determinantes sociales de la salud en la validez externa de los estudios clínicos comparativos

por David Serantes Gómez @davserantes

ResumenPresentación diapositivasTexto completo

Este trabajo nace de una idea que me rondaba desde hace tiempo y que, creo, mucha gente se ha planteado alguna vez: ¿podemos trasladar los hallazgos de estudios clínicos que se llevan a cabo, por ejemplo, en hospitales de Nueva York a una población como la de Granada sin esperar ver cambios en los resultados de la intervención ensayada cuando se aplique en nuestro contexto? Cuando uno se hace esta pregunta es probable que lo primero que le venga a la cabeza es ver en qué grado estas dos poblaciones pueden diferir en variables como la edad, el sexo o las comorbilidades. Pero vayamos un poco más allá.

Supongamos que te preguntan si crees posible aplicar en la población de tu cupo los resultados de un estudio realizado para determinar la eficacia (en términos de reducción del dolor y mejora de la capacidad funcional) de un nuevo AINE de aplicación tópica sobre la gonartrosis. El estudio se llevó a cabo en tres hospitales de California y la muestra de pacientes tenía una edad media de 67 años, sin criterios muy restrictivos en cuanto a comorbilidades. ¿Ahora tienes menos reparos para creer que en tu comunidad dicho fármaco podría dar resultados similares a los observados en el estudio? A priori, no tendrías por qué.

Supuestamente, la metodología de los ensayos clínicos permite atribuir los resultados a la intervención que se testa, gracias a diversos procesos, desde la asignación aleatoria de las intervenciones hasta el ciego, etc. Se busca, en definitiva, que los brazos no presenten grandes diferencias que dificultasen arrogar los hallazgos exclusivamente a los diferentes tratamientos recibidos. Si esto fuese así -en la práctica surgen, claro, muchas limitaciones a este objetivo-, ¿por qué deberíamos recelar de aplicar fármacos que han sido evaluados en ensayos sobre poblaciones muy diferentes a la nuestra?

Dejemos un momento a un lado esta pregunta y miremos desde un poco más arriba. Lo que buscaría, en términos amplios, el ensayo clínico imaginado es contrastar una hipótesis causal relativa a la eficacia del nuevo AINE en pacientes con gonartrosis. Pero, una vez validada -contrastada estadísticamente- dicha hipótesis, ¿podemos esperar que se mantenga en diferentes contextos? En la práctica a menudo tomamos un atajo epistemológico y nos saltamos esta pregunta. Razonamos inductivamente, trasladando la hipótesis que creemos validada a otros contextos, sin examinar si las modificaciones introducidas por estos en la estructura causal de la hipótesis pueden modificarla. Pero esta transferencia no se puede deducir sobre reglas lógicas, pues obvia el problema de la extrapolación. Los presupuestos epistemológicos que subyacen a la Medicina Basada en la Evidencia favorecen este razonamiento al primar, a través de las jerarquías de la evidencia, la validez interna sobre la validez externa como criterio de graduación de la calidad metodológica de los estudios.

Retomemos la pregunta. ¿Resultados similares al aplicar el AINE tópico en tu población? Tal vez dudas, pero, como acabas de leer esto, pongamos que te preguntas qué factores podrían afectar a la estructura causal de la hipótesis sobre la eficacia del AINE. Quizá la edad pueda mediar diferencias farmacocinéticas que hagan que el fármaco se metabolice peor en tu población, pero el estudio había incluido pacientes bastante mayores, por lo que a priori no cabría esperar diferencias por ahí. De momento no ves más limitaciones. Además, una compañera de tu centro te ha dado algunas muestras que le ha ofrecido un visitador que le presentó el fármaco ayer y que le convenció bastante de que puede ser efectivo. Casualmente, hoy tienes tres domicilios y una de las pacientes a las que vas a ver es Carmen, que, aunque está bastante bien para su edad, tiene una gonartrosis que hasta el momento no ha respondido a otros AINEs. De hecho, ha ido progresando en el último año hasta limitarle bastante para cocinar y hacer la casa. Para colmo, vive sola en un quinto sin ascensor en Usera y desde enero no sale de casa -no por el confinamiento, sino porque ya le duele tanto caminar que no le compensa-. Ha entrado en el círculo vicioso del dolor-no moverse-más dolor-moverse aún menos. ¿Qué menos que por probar el fármaco nuevo? Por poco que le pueda hacer… (dejamos la prevención cuaternaria para otro momento)

Un mes después vuelves a visitar a Carmen. Ya no estamos confinados, pero ella sigue sin salir de casa -también podríamos decir que la casa no le deja salir-. “¿Qué tal las rodillas, le duelen menos?” Pues bueno, la primera semana parecía que algo hacía la pomada esa, pero estoy igual. “Vaya, probaremos otra cosa entonces.” Y piensas: sabía que ese estudio debía tener alguna trampa; esta tarde le echo un vistazo.

Y el estudio no parece tener grandes fallos metodológicos. Además, la población era bastante similar en sus características de base a la tuya. En las que registraba, claro. Porque te pones a pensarlo y te acuerdas del post ese que leíste sobre la extrapolación. Lo relees a ver si encuentras algo, pero el texto no decía nada (no hemos llegado todavía) de qué condiciones podían afectar a la posibilidad de extrapolar la evidencia a otros contextos, más allá de edad, sexo y comorbilidades, que en el estudio eran similares a las de tu población. Oye, ¿y si a Carmen no le funciona el AINE porque requiere, para hacer efecto, que se mueva? Quizá la mejoría del dolor inicial, unida a la posibilidad de salir de casa, generó en la población del estudio una retroalimentación positiva que en algunos casos pudo romper un poco el círculo vicioso que antes describíamos. Quizá como Carmen apenas se mueve, en ella el fármaco no difunde bien y ni siquiera llega al lugar donde ejerce su efecto. ¿Qué parte del efecto de este fármaco -o de otra intervención terapéutica- cabe atribuir a la propia terapia y qué parte se debe a las sinergias y antagonismos entre el fármaco y las condiciones materiales de esa persona que afectan a su patología?

Dejamos planteada la pregunta: ¿podrían afectar las diferencias entre las condiciones socioeconómicas de la población de un estudio y las de la población donde se aplicarán las conclusiones de dicho estudio a la posibilidad de extrapolar la evidencia de un contexto a otro?

David Serantes Gómez

Teteras cósmicas y unicornios invisibles

Absence of evidence is not evidence of absence

Traducido de Teapots and unicorns: absence of evidence is not evidence of absence por Linda Ware

Ausencia de evidencia no es evidencia de la ausencia: nadie parece estar seguro de dónde proviene esta frase, aunque comúnmente se atribuye al astrónomo real, Martin Rees, un astrofísico y cosmólogo británico.

Captura en ocho palabras el importante mensaje de que es prácticamente imposible demostrar algo en negativo, es decir, que algo no existe.  

El filósofo y matemático Betrand Russell intervino en el argumento. Utilizó el ejemplo de una ‘tetera cósmica’ para ilustrar su punto. Dijo que, aunque no podía ser refutado, nadie debería creerle si afirmaba, sin pruebas, que una pequeña tetera orbitaba el sol entre la Tierra y Marte (Boncheck, 2016). De manera similar, Martin Burton, Director de Cochrane UK, escribió que un unicornio invisible había estado pastando en su oficina e invitó a los lectores a demostrar que estaba equivocado.

Un concepto importante

En el ámbito de la ciencia médica, este concepto es importante. Se afirma, no con poca frecuencia, que un tratamiento ‘no tiene efecto’ o que ‘no hay diferencia’ entre dos tratamientos. Estas afirmaciones se pueden encontrar no solo en los medios de comunicación, sino también en los artículos científicos de los que derivan los titulares periodísticos. Se nos hace creer que si no hay evidencia confiable que pruebe un efecto o una diferencia, entonces no existe. Esto está mal.

La evidencia puede no ser fiable por varias razones, tales como:

  • Los estudios pueden ser demasiado pequeños para detectar un efecto o una diferencia.
  • El efecto o la diferencia puede ser muy, muy pequeño.
  • Puede haber muy pocos datos o estudios insuficientes.
  • La evidencia puede ser de muy baja calidad.
  • Los estudios pueden haber sido mal diseñados

Perdido en la traducción: algunos ejemplos de los medios

    “Giving children full-fat milk will not make them obese, study finds.” [Un estudio halla que ‘darles a los niños leche entera no los hará obesos’] (Telegraph, March 2020)

Una declaración audaz y contradictoria de que la leche entera no está relacionada con la obesidad infantil. Esto puede ser cierto, pero la investigación indicó que no había evidencia de que la leche entera y los productos lácteos con su grasa condujeran a niños con sobrepeso. Siempre existe la posibilidad de que un efecto no se haya detectado o sea muy pequeño. No es posible demostrar de manera concluyente que algo no existe.

Y otro….

       “Using talcum powder does NOT raise the risk of ovarian cancer as study of 250000 women debunks fears after decades of uncertainty.” [‘El uso de polvos de talco NO aumenta el riesgo de cáncer de ovario, el estudio de 250000 mujeres desacredita los temores después de décadas de incertidumbre’. (Mail Online, January 2020)

Este titular proviene de una revisión de cuatro grandes estudios clínicos que analizan si el uso de talco en polvo en la vulva está relacionado con un aumento en los tumores de ovario. Aunque los hallazgos son tranquilizadores, los investigadores señalan que no pueden excluir la posibilidad de un aumento muy pequeño en el cáncer de ovario. Explican que el cáncer de ovario es un hallazgo relativamente raro y que los estudios pueden haber sido defectuosos.

Ausencia de evidencia: algunas revisiones Cochrane

Veamos ahora algunas revisiones Cochrane para dar dos ejemplos más.

Plasma convaleciente o inmunoglobulina hiperinmune para personas con COVID ‐ 19: una revisión rápida

Esta revisión sistemática importante y actual se acaba de publicar. Considera si administrar plasma de personas que se han recuperado de COVID-19 y que está lleno de anticuerpos contra el virus, ayuda a aquellos que están gravemente enfermos con la infección. Es una de las revisiones rápidas de Cochrane, que se han producido en respuesta a la pandemia.

La revisión analiza datos de ocho estudios muy pequeños, que incluyen solo 32 participantes. Los autores concluyen que no están seguros si el plasma convaleciente es efectivo para las personas ingresadas en el hospital con COVID-19. Hasta el momento no hay pruebas suficientes de alta certeza para conocer la respuesta a la pregunta. En otras palabras, no hay evidencia fiable de que ayude o perjudique. Hay 47 estudios en curso que se evaluarán a medida que se publiquen y sus datos se incluirán en la revisión. Con suerte, con el tiempo, será más claro si este es un tratamiento efectivo y seguro.

Intervenciones para controlar la halitosis (mal aliento)

Esta revisión considera diferentes formas de ayudar a la halitosis (mal aliento). Estos incluyen la limpieza mecánica (por ejemplo, limpiadores de lengua y cepillos de dientes), gomas de mascar, agentes desodorantes sistémicos (por ejemplo, extracto de hongos que usted come), agentes tópicos (como el gel que aplica), pastas dentales, enjuague bucal, tabletas, y la combinación de diferentes tratamientos. No está claro cuál, si alguno, funciona mejor para controlar el mal aliento. Esto no quiere decir que ninguno funcione, sino que no hay pruebas suficientes y de buena calidad para guiarnos.

Cuidado con las declaraciones audaces

Tenga cuidado con las declaraciones audaces de que algo no es efectivo, o no es diferente a otro tratamiento. Que no hay evidencia de un efecto o diferencia es muy diferente a decir que no hay efecto o diferencia.

Solo recuerda esa tetera cósmica y el unicornio invisible …

Chronos e Hygia: ¡vaya par de dioses!

Hace unos meses, en concreto el mes de octubre de 2019, se publicó el potente estudio Hygia en la revista European Heart Journal , un ensayo clínico aleatorizado (ECA) de diseño prospectivo, aleatorizado abierto con la variable final cegada al evaluador (PROBE) donde se mostraban unos resultados increíbles sobre la mortalidad total, cardiovascular y en casi todos los eventos cardiovasculares que se estudiaron. Estos resultados se difundieron rápidamente tanto por revistas especializadas, servicios de alerta , sistemas de infomacionistas , revistas de resúmenes, como prensa profana. Incluso el NHS la prestigiosa universidad de Harvard las redes sociales como twitter y blogs autorizados. No era para menos, los resultados eran impresionantes y la intervención (tomar las pastillas por la noche) era simple, sin problemas en su aplicación y sin aparentes efectos adversos que la limitaran.

En Primun non nocere y en AMF también nos hicimos eco de este estudio, resaltando el merito añadido de estar realizado por autores españoles, algunos de ellos radicado en atención primaria. Por último, la siempre rigurosa revista secundaria Evidence Based Medicine lo sancionaba con uno de sus “juicios” habituales en su sección veredicto

Una lectura crítica del artículo evidenciaba algunas debilidades, tales como ser un estudio abierto, sin cegamiento para pacientes e investigadores, tampoco se explicitaba como se había hecho la evaluación de las variables de resultado y sobre todo no aportaba daba suficiente información de como se había producido la asignación, aleatorización y el seguimiento en ambos grupos del ensayo clínico.

Esta falta se información sobre el proceso, diseño PROBE en este caso, se explica remitiendo al lector a un articulo previo donde se explicaría con mayor extensión. Esta práctica no es infrecuente, de hecho, muchos de los grandes ensayos clínicos, publicados en las revistas de prestigio no incluyen esta información, por ejemplo, la revista más importante en medicina, el NEJM no se cree en la obligación de informar sus lectores de como se hace la asignación a los grupos en los ECAs (oculta o no). El problema es que en estos grandes ECAs y el Hygia lo es, (19.804 pacientes) cuando se va al artículo metodológico publicado con anterioridad se despejan las dudas, mientras que el estudio que comentamos, no parece ser así.

En las primeras guías de lectura crítica de ensayos clínicos se incluía la pregunta: ¿se incluye con suficiente detalle información sobre aleatorización, asignación lo que fuera……?  .Con el paso del tiempo y en aras de la simplificación esta “demanda de información” se ha ido diluyendo y basta con que los autores simplemente lo expongan para que se de como valido este ítem critico metodológico.

Contra estas leves o medianas objeciones, el articulo ofrece unos resultados espectaculares y como decíamos al principio increíbles. El problema, es que el termino increíble tiene dos acepciones:

  1. Que parece mentira o es imposible o muy difícil de creer
  2. Que causa gran admiración o sorpresa.

Para nosotros el significado numero dos fue el bueno, pero para otros fue el primero. Es el caso de un grupo de expertos y gurús de la hipertensión que han escrito un editorial en la revista Blood Pressure publicado hace pocos días, donde cuestiona la validez, incluso la ética del estudio Hygia.

Se puede consultar traducido en el blog de El rincon de Sisisfo que siempre nos adelanta, al fin y al cabo, Carlos es es un profesional. Este editorial fija su crítica en los siguientes puntos:

  • La falta de material suplementario donde se dieran más detalles de cómo se hizo el ensayo clínico y el análisis de datos, incluida la evaluación de las variables de resultado utilizando un diseño prospectivo aleatorizado, ciego y abierto.  Como hemos señalado antes, la lectura del articulo donde se describió el protocolo, no permite extraer información suficiente para saber si el ensayo se había realizado de forma adecuada.
  • El cambio en el número de pacientes con respecto al protocolo inicial, las pocas perdidas en el seguimiento y la falta de información sobre cómo se monitorizaron los resultados y efectos adversos.
  • La dificultad técnica de realizar anualmente los procedimientos descritos (principalmente MAPA) a todos los pacientes.

Por último, recordar la preocupación del Dr. Rubén Pascual, creador del excelente blog Ocularis cuando nos avisó de la relación de la hipotensión nocturna con la neuropatía óptica isquémica anterior (NOIA) y que se une a otros efectos adversos que se recogen en la editorial.

El estudio que toma su nombre de Hygia diosa griega de la higiene y la salud y sobre todo sus conclusiones, están en entredicho, aunque una editorial no puede hacer más que dar la voz de alarma, el caso está en manos del comité de ética de la revista European Heart Journal, y de la contestación de los autores, por el bien de todos esperemos que se de una pronta respuesta. Como dijo un revisor, en tono admirativo y tiempo antes de esta polémica: “los resultados son demasiado buenos para ser verdad”

UpToDate y Burton Rose

A mediados de los años 90, mientras leía un artículo sobre fuentes de información biomedica y su importancia en la toma de decisiones, conocí, un para entonces, novedoso recurso que se llamaba UpToDate. No lo pude utilizar físicamente hasta años más tarde (creo que en disquete de 3 ½) aunque conocía de sus virtudes por los artículos que se iban publicando sobre medicina basada en la evidencia (MBE) en los que se señalaba UpToDate como el ejemplo de las nuevas fuentes de información que la MBE proponía. No por casualidad UpToDate y la MBE “nacieron” el mismo año, y durante todo este tiempo han ido juntos en lo que se consideró entonces, un cambio de paradigma y ahora es la práctica clínica habitual.

Las dificultades de acceder (una suscripción anual no estaba al alcance del bolsillo de un médico español ) se superaban con prácticas poco ortodoxas,

que se fueron solucionado con la emergencia de las denominadas bibliotecas virtuales y de bibliotecarias clarividentes que no veían como amenaza este potente recurso. El “paroxismo” llego cuando en 2013 se inició la suscripción a UpToDate por parte del Ministerio de Sanidad, que permitía el acceso gratuito a todos los profesionales de España. Hasta tal punto se hizo importante entre los médicos que un problema burocrático en la renovación de la suscripción, origino una revuelta virtual que solo se calmo tras la renovación por pare del Ministerio.

Este viernes, 24 de abril de 2020 falleció, victima de complicaciones de COVID 19, Burton Rose, creador de UpToDate. Aunque aparentemente un ser desconocido fuera de los círculos profesionales, el Dr Rose ha sido muy importante para la formación de millones de profesionales y para los pacientes que ellos tratan. Todos le debemos mucho por, como él decía:

No sacrificar nada en aras de que la calidad de la formación sea la adecuada para que los médicos tomen las decisiones correctas y estas conlleven lo mejores resultados para los pacientes.

Vídeo en https://www.uptodate.com/home/uptodate-story

Traducimos aquí la reseña de dos colegas que le conocieron personalmente publicada en STAT y que expresan la importancia de este médico en la medicina moderna.

Remembering UpToDate creator Burton (Bud) Rose, the ‘Steve Jobs of medicine

por Martin Pollak y Mark Zeidel artículo en STAT

Pregunte a cualquier médico, enfermero u otro sanitario acerca de UpToDate y obtendrá una versión de esta respuesta: l0 uso todo el tiempo para estar al día y, a menudo, la abro cuando hablo con los pacientes. Para los médicos de todo el mundo, UpToDate es esencialmente Google para medicina, pero aún más inteligente y basado en evidencia.

El creador de este recurso inestimable y ahora omnipresente fue el Dr. Burton “Bud” Rose Burton, un brillante especialista en nefrología, empresario, amigo nuestro y colega, murió el viernes 24 de abril por complicaciones de Covid-19 a los 77 años.

Hace casi 30 años, Bud quería encontrar una manera de actualizar más rápidamente su primer libro de texto, ‘Fisiología clínica de los trastornos de base ácida y electrolitos’, que se había convertido en la biblia de nefrología para estudiantes de medicina, médicos en ejercicio y academicos de los Estados Unidos. Estados y más allá. Cuando su editor se negó a poner el libro en un formato accesible por ordenador, Bud lo hizo él mismo y nació UpToDate.

Primero se enfocó en la enfermedad renal, luego gradualmente abrió la lente para incluir prácticamente toda la medicina. Con su esposa, Gloria, como socia, Bud convirtió un “negocio casero” en el recurso educativo más utilizado y universalmente respetado para los médicos de todo el mundo.

UpToDate ayuda a los trabajadores de la salud con acceso a un ordenador un teléfono inteligente a saber qué hacer con sus pacientes y saberlo inmediatamente.

Cuando Wolters Kluwer compró UpToDate en 2008, más de 3,000 médicos estaban revisando y actualizando su contenido y creando recomendaciones sobre cómo diagnosticar y tratar miles de afecciones. Hoy en día, los médicos usan este recurso aproximadamente un millón de veces al día y, a menudo, cambian sus decisiones clínicas según lo que leen.

Como uno de nosotros (M.Z.) dijo en una fiesta  de celebración de la jubilación de Bud del Centro Médico Beth Israel Deaconess, él era realmente el Steve Jobs de la medicina.

El Dr. John P. Forman, en quien Bud confiaba para hacerse cargo de la sección de nefrología en UpToDate, dijo que la idea de Bud y su ejecución representan ‘la invención médica más importante en los últimos 30 años, posiblemente más He argumentado más de una vez que debería haber ganado el Premio Nobel de medicina.

Bud Rose definió lo que significa ser un excelente educador clínico. Desde su formación a través de sus puestos de profesor en la Facultad de Medicina de la Universidad de Massachusetts en Worcester, el Hospital Brigham and Women, el Centro Médico Beth Israel Deaconess y la Facultad de Medicina de Harvard, fue un médico y docente sin igual. Tenía el don de ofrecer presentaciones claras, concisas y precisas sobre cualquier tema, especialmente en su campo, la nefrología elegido. Los escritos de Bud brillaban, con un pensamiento claro y lógico presentado en un estilo directo que todos podían entender.

A pesar de que su trabajo en UpToDate exigía más y más de su tiempo, Bud continuó atendiendo pacientes en Beth Israel Deaconess y continuó enseñando. Se reunía cada semana con nuestros compañeros de nefrología para escuchar casos y enseñarles los entresijos de la enfermedad renal y su manejo. Los residentes, y los facultativos, se beneficiaron de la magia de su enseñanza. Bud también desarrolló y dirigió un curso de revisión anual en nefrología que cada año atraía a un elenco de estrellas invitadas que fueron a Boston para enseñar por su respeto por Bud y su trabajo.

El reconocimiento como maestro que estableció como debería ser la enseñanza en todos los niveles llegó con su ascenso a profesor clínico de medicina en la Facultad de Medicina de Harvard. El reconocimiento nacional por su trabajo en la educación de especialistas en nefrologia llegó cuando fue honrado con el premio Robert G. Narins Award por la Sociedad Americana de Nefrología Premio Narins de la Sociedad Americana de Nefrología, el mayor premio otorgado por la disciplina de educación en nefrología.

Los médicos de todo el mundo (UpToDate está disponible en nueve idiomas) y sus pacientes tienen una enorme deuda de gratitud con Bud, quien ejemplificó la excelencia en la atención clínica y la enseñanza. Aquellos de nosotros que tuvimos el privilegio de conocerlo y trabajar con él lo recordaremos con afecto y reverencia en los años venideros. Para millones de personas, el legado de Bud contribuye silenciosamente a una meta por la que trabajó apasionadamente durante toda su vida: brindar una mejor atención a los pacientes.

Martin Pollak, M.D., is professor of medicine at Harvard Medical School and chief of the Division of Nephrology at Beth Israel Deaconess Medical Center.

Mark Zeidel, M.D., is professor of medicine at Harvard Medical School and physician in chief and chair of the Department of Medicine at Beth Israel Deaconess Medical Center. Theodore Steinman, M.D., is professor of medicine at Harvard Medical School and senior physician at Beth Israel Deaconess Medical Center.

http://vid.uptodate.com/watch/UDQKyALYpFP4hZX2qFP5rv

mascarillas

Diazepam Is No Better Than Placebo

En 2013 la European Medicines Agency (EMEA) a instancias del PRAC decidió las suspensión de comercialización del Tetrazepam, mas conocido  por su marca comercial de Myolastan. Hasta entonces, era un medicamento profusamente utilizado, sobre todo en lumbalgias y dolores cervicales, por su supuestos efectos en la contracturas musculares dolorosas que iban asociadas a estas condiciones. Las razones que motivaron esta suspensión fue la constatación de reacciones dermatológicas graves que hacían que el balance riesgo/beneficio, no fuera favorable. En la balanza, los beneficios se contabilizaban por su eficacia en las indicaciones para las que estaba aprobado (contracturas dolorosas en reumatología o espasticidad).

Sin embargo en la literatura revisada por la EMEA y el PRAC,  los estudios que mostraron la eficacia del tetrazepam para las contracturas dolorosas, eran solo dos pequeños ensayos clínicos doble ciego, controlados con placebo que mostraban una eficacia limitada.

Muerto el perro no acabó la rabia, la supuesta eficacia de esta clase de medicamentos en el tratamiento de lumbalgias y cervicalgias, aunque controvertida y escasa, impregnaba la mentalidad de los médicos, llegando incluso a las actuales generaciones de estudiantes y recién graduados que por su edad no llegaron a conocer el “famoso” myolastan. El consumo se desvió a otras benzodiazepinas, principalmente al diazepam y en la actualidad no es infrecuente leer informe de los servicios de urgencia donde al cóctel analgésico potente y variopinto, se añade el inefable diazepam. También ayuda, la anticuada ficha técnica de este medicamento que en concreto dice:

Indicaciones:

Sin embargo, la evidencia es terca y sigue sin apoyar esta desaforada afición por las benzodiacepinas que muestran los médicos que tratan procesos osteomusculares. Veamos….

El conocido UptoDate, dice con respecto a los relajantes musculares los siguiente:

Benzodiazepines should not be used because they are not effective in improving pain or functional outcome [33], and there is potential for abuse.

Una revisión sistemática Cochrane, publicada en 2003 que evaluaba el tratamiento con miorelajantes en las lumbalgias inespecíficas, determina con respecto a las benzodiazepinas que las pruebas de su eficacia en el dolor lumbar agudo no son muy convincentes. La única evidencia sólida provenía  del tetrazepam y se basaba en dos ensayos en lumbalgia crónica, que mostraban que el tetrazepam era más efectivo que el placebo en pacientes en el alivio del dolor a corto plazo y mejoría general. Estos estudios, parece que financiados por el laboratorio fabricante del Tetrazepam, uno de ellos publicado en una revista ya desaparecida no incluida en MEDLINE y otro en alemán, son de difícil acceso.

La revisión algo desordenada y con algunos errores en la referencias, publicada por la ACP en Annals of Internal Medicine en 2017 añade a los artículos encontrados en la revisión Cochrane un nuevo ensayo clínico en el que se evaluaba diazepam frente a placebo en caso de lumbalgia aguda con irradiación (ciática).En este ensayo el diazepam no mostró mejoría en ninguna de la variables evaluadas y algunas se encontraron diferencias beneficiosas para el grupo placebo

Por último constatar que en un ensayo clínico individual más reciente, muestra la falta de eficacia clínica del diazepam en lumbociatalgia aguda y subaguda. En este ensayo clínico, controlado y aleatorizado se compararon dos grupos de pacientes que acudieron a urgencias con dolor lumbar de no más de 2 semanas de duración. Un grupo recibió naproxeno + diazepam  y el otro naproxeno + placebo no encontrando diferencias significativas en la variables evaluadas (cambio de puntuación en escala de incapacidad física y dolor percibido a la semana y un mes)

En conclusión la prescripción de benzodiazepinas en lumbalgias, a pesar de su aparente lógica fisiopatológica [contractura en musculo -relajante muscular] no está soportada por la evidencia disponible. Su uso rutinario, como es la práctica habitual, debería ser evitado.

Para el dolor cervical , con incluso menos estudios disponibles, se podría llegar conclusiones similares.

La Declaración PRISMA

Las revisiones sistemáticas son una herramienta esencial para sintetizar la información científica disponible, incrementar la validez de las conclusiones de estudios individuales e identificar áreas de incertidumbre donde sea necesario realizar investigación. Se pueden definir como la aplicación de estrategias que limitan el sesgo en la compilación, evaluación crítica y síntesis de todos los estudios relevantes sobre un tema específico. Cuando se utilizan técnicas estadísticas para unir los datos de estudios comparables, hablamos de metaanálisis que conduce a un estimador resumen cuantitativo de los resultados agrupados. Desde su introducción en medicina a finales de los setenta, principios de los ochenta, y hasta la actualidad las revisiones sistemáticas han crecido de forma cuasi exponencial, no siempre para bien, y se han constituido en una herramienta fundamental en la toma de decisiones médicas

La percepción y demostración empírica en la calidad de los metaanálisis y revisiones sistemáticas llevó, a finales de los noventa, a un grupo internacional a desarrollar una especie de guía de publicación: la llamada Declaración QUOROM (QUality Of Reporting Of Meta-analyses Statement), dirigida sobre todo a la información de metaanálisis de ensayos clínicos controlados aleatorizados. Años más tarde, en 2009, esta guía se actualizo y se publicó con el nombre de PRISMA (Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses).

PRISMA (en español aquí) es un conjunto mínimo de elementos seleccionados basándose ​​en la evidencia que sirven para establecer la mejor forma de mostrar la información que revisiones sistemáticas y metaanálisis deben contener cuando se publican. PRISMA también se centra en las revisiones que evalúan ensayos aleatorios, pero puede usarse como base para comunicar revisiones sistemáticas de otros tipos de investigación.

Diez años más tarde se lanza una nueva actualización, a la espera de publicarse se puede ver este video del fallido Coloquio Cohrane de este año.

y en esta presentación:

 

Mejor por la noche

La ingesta de medicamentos (≥1) por parte de pacientes hipertensos para reducir la presión sanguínea a la hora de acostarse, en lugar de al despertar, da como resultado un mejor control de la PA y sobre todo una disminución notable de eventos cardiovasculares.


El tratamiento de la hipertensión a la hora de acostarse mejora la reducción del riesgo cardiovascular: el ensayo de cronoterapia Hygia 

Ramón C Hermida, Juan J Crespo, Manuel Domínguez-Sardiña, Alfonso Otero, Ana Moyá, María T Ríos, Elvira Sineiro, María C Castiñeira, Pedro A Callejas, Lorenzo Pousa, José L. Salgado, Carmen Durán, Juan J. Sánchez, José R. Fernández, Artemio Mojón y Diana E. Ayala.

Publicado: 22 octubre 2019 – European Heart Journal

Comentado por Jorge Franco Herrero. Alumno 3º Medicina de la Universidad Complutense de Madrid


El Ensayo de Cronoterapia Hygia, realizado dentro del entorno de atención primaria clínica, fue diseñado con el fin de evaluar si la terapia de hipertensión suministrada a la hora de acostarse en comparación con la tradicional ingesta de fármacos al despertar ejercía una reducción del riesgo de enfermedad cardiovascular (ECV).

Métodos: El Proyecto Hygia está compuesto por una red de 40 centros de atención primaria dentro del Servicio Gallego de Seguridad Social (SERGAS), y gestionado por el Centro de Investigación y Coordinación (RCC) de la Universidad de Vigo (España), involucrando a 292 investigadores. Se diseñó como un estudio PROBE (prospectivo, aleatorizado, abierto, ciego) multicéntrico, controlado, con pacientes distribuidos en una proporción 1: 1 en dos grupos según el tiempo circadiano de tratamiento: ya sea ingestión de la dosis diaria completa de ≥1 medicamentos recetados para reducir la presión arterial de las principales clases terapéuticas (ARB, IECA, CCB, β-bloqueante y / o diurético) a la hora de acostarse o la ingesta de tales medicamentos al despertar.

Participaron 19.084 pacientes hipertensos (10.614 hombres / 8.470 mujeres, 60.5 ± 13.7 años de edad) ingiriendo la dosis diaria completa de ≥1 medicamentos para la hipertensión antes de acostarse (9.552) o al despertar (9.532). Durante la media de seguimiento de los pacientes (6,3 años) 1.752 de ellos experimentaron ECV (muerte por ECV, infarto de miocardio, revascularización coronaria, insuficiencia cardíaca o accidente cerebrovascular).  A los pacientes incluidos en el estudio se les realizó un seguimiento consistente en la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA). Tanto en el momento de la inclusión como en cada visita clínica programada (al menos una vez al año) durante el seguimiento, se entregaba al paciente un aparato que debía portar durante 48 h., de forma que cada 20 o 30 minutos la tensión del paciente era registrada. Es esta medición continuada lo que ha permitido a los investigadores identificar que el riesgo cardiovascular está asociado a la elevación de la presión arterial durante la noche y no cuando el paciente está despierto.

Resultados: Los pacientes que tomaban un antihipertensivo a la hora de acostarse, en comparación con los que lo tomaban únicamente al despertar, mostraron un hazard ratio (HR) significativamente menor, ajustada por características significativas como edad, sexo, diabetes tipo 2, enfermedad renal crónica, tabaquismo, colesterol HDL, presión arterial sistólica media durante el sueño, y disminución relativa de la PA sistólica en el tiempo de sueño,así como evento cardiovascular (ECV).  En el resultado primario de ECV el HR fue de 0.55 (IC 95% 0.50–0.61) y tambien fue significativo en cada uno de sus componentes individuales, es decir, muerte por ECV 0.44 (0.34–0.56), infarto de miocardio 0.66 (0.52–0.84), revascularización coronaria 0.60 (0.47–0.75), insuficiencia cardíaca 0.58 (0.49–0.70) y accidente cerebrovascular 0.51 ( 0.41–0.63).

Conclusión: La  toma rutinaria por parte de pacientes hipertensos de a al menos un medicamento antihipertensivo a la hora de acostarse, en lugar de al despertar, da como resultado un mejor control de la PA  y  lo más importante, la disminución notable de la ocurrencia de eventos importantes de ECV.

Entre las principales conclusiones obtenidas por los investigadores es confirmar que el riesgo cardiovascular está asociado con la elevación de la presión arterial durante el sueño, con independencia de que la presión media en la consulta o cuando el paciente esté despierto sea normal o alta. Este nuevo criterio diagnóstico de la hipertensión basado en la presión durante el sueño y el perfil circadiano abriría la puerta a una nueva forma de diagnóstico de la hipertensión. Además, y es sin duda los más importante, muestran que reducir la presión durante el sueño con tratamientos antihipertensivos se reduce de forma significativa el riesgo de eventos cardiovasculares.

Por tanto, los resultados del ensayo establecen, en primer lugar, un mayor control de presión arterial en pacientes del tratamiento a la hora de acostarse que en los del régimen de tratamiento de despertar. Las principales diferencias entre ambos se resumen en que con el tratamiento a la hora de acostarse se ha documentado que existe:

  • una media significativamente baja de la PA durante el sueño sin pérdida de la eficacia de la disminución de la PA durante la vigilia.
  • una mayor disminución relativa de la PA durante el sueño.

Estos efectos dependientes del tiempo de ingestión en el control de la PA dormida se han asociado con un riesgo de ECV sustancialmente atenuado. La disminución progresiva de la media de la PAS durante el sueño a lo largo de los 6,3 años de seguimiento medio fue el predictor más significativo de la disminución del riesgo de ECV, más allá del valor pronóstico de otros marcadores de riesgo convencionales asociados (edad avanzada, sexo masculino, colesterol HDL bajo, tabaquismo, diabetes tipo 2 y ERC).

Por último reseñar que este estudio como todo tiene limitaciones y fortalezas, la limitación principal presentada por el ensayo de cronoterapia de Hygia es que sus hallazgos todavía requieren validación y extrapolación a otros grupos étnicos. Además, de que el ensayo no asignó a los participantes clases específicas de medicamentos sino que el tratamiento fue elegido por cada facultativo participante respetando la práctica clínica actual.

Volver grupas

Los médicos nos olvidamos en muchas ocasiones de que la carga de la prueba la debe aportar el que propone la intervención; sin respeto a esta premisa nos lanzamos sin orden ni concierto a introducir intervenciones que, cuando se prueban en un ensayo clínico, resultan ser ineficaces o incluso perjudiciales. Es lo que se ha llamado Medical Reversal (MR), un término que empieza a ser popular en los ámbitos académicos y clínicos de la medicina. Cuando una intervención que se usa con cierta asiduidad se pone a prueba mediante un ensayo clínico y este demuestra que la intervención es ineficaz o que sus daños superan su beneficio, estamos ante un MR.

Como ya se ha comentado anteriormente en esta sección, el término fue acuñado por Prasad, Gall y Cifu en una carta al director publicada en 2011 tras estudiar 124 artículos publicados durante un año en la revista New England Journal of Medicine. Dos años más tarde, el estudio se ampliaba con la revisión de los artículos originales publicados entre 2001 y 2010 en la misma revista. Ahora se publica una ampliación aún mayor donde se analizan los ensayos clínicos publicados en tres revistas médicas (JAMA, Lancet y New England) en períodos amplios de tiempo (de 6 a 14 años según la revista).

En el estudio se analizaron los ensayos clínicos donde se ponía a prueba cualquier intervención médica. De un total de 3.017 ensayos clínicos se identificaron 396 ensayos (un 13% de todos los ensayos publicados) que podrían reflejar fenómenos de reversión. La temática que producía más MR era la enfermedad cardiovascular, seguida de la salud pública y medicina preventiva. Los MR se debían con más frecuencia a tratamientos con medicamentos, seguidos de procedimientos y suplementos nutricionales y vitaminas.

Pero, con todo, lo más interesante es repasar los resúmenes y comentarios que los autores hacen de los artículos que originan los diferentes MR (algunos todavía vigentes en la práctica médica especializada de España). Los autores seleccionan 20 en la versión impresa donde podemos encontrar perlas como: la ineficacia de los antidepresivos sertralina y mirtazapina en los pacientes con demencia, el cribado del cáncer de mama por debajo de los 50 años, los dispositivos wearables para la pérdida de peso, la infiltración epidural con corticoides para la ciática, o la cirugía para la rotura de menisco.

Por último, hacer notar que el artículo se publica en una revista poco conocida en medicina clínica: eLife.  La estructura de los artículos de esta revista tienen un enfoque novedoso y muy práctico: en lugar de seguir la estructura tradicional IMRYD (introducción, material y métodos, resultados y discusión), comienza por la introducción y sigue por los resultados, discusión y conclusiones, dejando la siempre tediosa sección de métodos para el final; una propuesta muy real  ya que la mayor parte de los profesionales no la llegan a leer; los editores de la revista lo saben y la dejan en un lugar secundario.

Publicado en AMF-actualización en medicina de familia. AMF 2019;15(8):497-498