Etiquetado: gabapentina

Oro parece, plata no es….

Hace dos semanas, mi afición por el tema y este inocente tuit me llevo a leer el artículo al que se refería titulado: Effect of Gabapentin vs Pregabalin on Pain Intensity in Adults WIth Chronic Sciatica A Randomized Clinical Trial. ¡Craso error!, su lectura me sumergió en una serie de disquisiciones que probablemente no tengan mucho valor. En cualquier caso, voy a contarlas en esta entrada y para hacerlo de forma comprensible, las voy a separar en tres apartados:

  1. Conclusiones que importan para un clínico
  2. Virtudes y problemas metodológicos del estudio
  3. Repercusión en redes sociales de estudios con conclusiones inapropiadas y metodología mejorable.

1º) Lo primero es que hay que congratularse porque es un ensayo clínico head to head y cruzado (crossover). Es decir, un ensayo que en lugar de enfrentar un medicamento con placebo se contrapone a otro fármaco de tal modo, que podemos tener una comparación directa de la eficacia de ambos medicamentos. Esta comparacion se hace de forma cruzada, de tal forma que los pacientes reciben de forma secuencial los dos tratamientos.

La alegría se acaba cuando vemos que la enfermedad es la lumbociática crónica, en la que ambos fármacos no resultaron ser muy eficaces cuando se les comparo con placebo. Dos metanálisis (aquí y aquí) que sintetizaban los ensayos clínicos realizados hasta la fecha, encontraron poca o ninguna evidencia de la eficacia del uso de estos antiepilépticos en el tratamiento sintomático del dolor lumbar agudo o crónico. Dados estos beneficios, escasos o poco claros y el potencial de efectos adversos e incluso de dependencia, la cuestión seria si la Gabapentina y la Pregabalina tienen algún papel en el tratamiento de la lumbalgia crónica y no cuál es el mejor cuando se comparan.

Es precisamente en estos casos cuando los ensayos clínicos comparativos tendrían menos valor. De hecho, se podría aducir que, mientras el ensayo cruzado no incluya un tercer grupo con placebo, es difícil sostener que el efecto beneficioso de estos fármacos fuera superior al mero efecto placebo.

sciatica.pngPor otro lado, la magnitud de los resultados en la variable principal (intensidad del dolor medida mediante una escala visual del 1 al 10, antes de comenzar  y después de finalizar el tratamiento) es bastante discreta. Incluso asumiendo que el estudio es válido y que los resultados son verdaderos, la diferencia de medias de reducción del dolor apenas sobrepasa, en el caso de la Gabapentina las veinte centésimas de lo que se considera la mínima diferencia clínicamente importante (1,5). En la Pregabalina la diferencia de medias no llega ni siquiera a esta diferencia clínicamente importante (ver tabla). [Reducción en la puntuación de la escala de intensidad de dolor analógica visual de (media y [SD]), GBP: 1.72 [1.17] vs PGB: 0.94 [1.09]; P = .035)]

Gabapentina Pregabalina
media VAS antes 7,54 7,33
media VAS después 5,82 6,38
Diferencia 1,72 0,95

 

2º) En cuanto al análisis de validez basándonos en los citerios de este artículo, debemos tener en cuenta:

  • Tamaño de la muestra: es la crítica más generalizada a este tipo de artículos, y a este en concreto, sin embargo, hay que recordar que el tamaño de la muestra nunca es grande o pequeño, sino el necesario para encontrar el efecto deseado con una potencia estadística suficiente. El diseño cruzado requiere un tamaño de muestra menor que en un diseño paralelo y los autores pueden llegar a una conclusión estadísticamente significativa utilizando un número no muy elevado de pacientes. No obstante hay que tener en cuenta, que en este estudio la muestra es la mitad de lo previsto ya que corresponde un análisis intermedio.Tambien hay que considerar que si el tamaño es pequeño, aunque sirva para detectar la diferencia buscada, aumenta el riesgo de que el reparto aleatorio no sea completamente al azar lo que conelleva que los dos grupos difieran sistemáticamente y haya un sesgo de selección.
  • Aleatorización y seguimiento: La aleatorización y asignación se ocultaron adecuadamente, al igual que el tratamiento de las perdidas.
  • Análisis: En este ensayo no se realizan comparaciones de los resultados del tratamiento en los individuos del mismo grupo (correlación intraindividuos) lo que hace que el ensayo tenga un valor limitado y no aproveche la ventaja del emparejamiento de este tipo de diseños. Solo se ofrece un resultado global (tabla más arriba) junto a los resultados de la diferencia de medias entre el valor basal y final en cada periodo y en cada secuencia (ver tabla de estudio).
  • No se ha efectuado ningún análisis para evaluar el efecto arrastre (carryover)* o el efecto periodo**

3º) Como se comentó al principio el interés por este estudio surgió a raíz de un tuit, tuit queimagen_decorativa_redes_sociales siguiendo las conclusiones de los autores afirmaba que Gabapentina y Pregabalina eran eficaces en la lumbociática crónica, con ventaja para la primera.

Esta afirmación, más que discutible, según hemos visto en la lectura crítica, nos lleva a pensar en cómo se difunden los conocimientos clínicos en el tiempo de las redes sociales. Para saberlo no hay nada como echar un vistazo al “Altmetric*** del artículo.

En resumen podemos ver:

  • Los cinco sitios de noticias que se hace eco del ensayo recogen las conclusiones de los autores sobre la eficacia y superioridad de la Gabapentina.
  • De los 41 tuits recogidos por Altmetrics, 22 resaltan la eficacia de Gabapentina, 2 critican el ensayo o lo ponen en duda, 5 son neutros dando solo la información, 11 corresponden al título del artículo, tal como lo ofrece la revista en el botón de tuitear y 1 da información no relacionada con el artículo.
  • Una página de Facebook remite al artículo con la siguiente leyenda: ”La Gabapentina (Neurontin) es mejor que la Pregabalina (Lyrica) en personas con dolor neuropatico. Un estudio pequeño, sin embargo, respalda lo que mis pacientes han estado diciendo durante años”
  • El grupo de personas que protagonizaban estos comentarios y tuits en redes sociales estaba conformado por: Publico en general 31 (74%), Médicos y otros profesionales asistenciales 5 (12%), Científicos 5 (12%) y Comunicadores científicos (periodistas, blogers, editores)  1 (2%)

 

Conclusiones: La validez metodológica y los resultados ofrecidos no permiten concluir que ninguno de los dos fármacos sea eficaz en el tratamiento de la lumbociática crónica. En este escenario determinar cuál de los dos es mejor carece de importancia.

Las redes sociales podrían transmitir ideas preestablecidas o las conclusiones de los autores sin un mínimo análisis. Se difunden así, coclusiones falsamente positivas sobre la eficacia de los fármacos.

Mi agradecimiento a Fernando José García López por revisar este post y ofrecer desinteresadamente su conocimiento y valiosos comentarios. La responsabilidad de los posible errores o malas intepretaciones de lo escrito es solo mía.


* El efecto carryover o de arrastre se define como el efecto del tratamiento del período de tiempo anterior en la respuesta en el período de tiempo actual. En otras palabras, si un paciente recibe el tratamiento A durante el primer período y el tratamiento B durante el segundo período, las mediciones tomadas durante el segundo período podrían ser el resultado del efecto directo del tratamiento B administrado durante el segundo período, y/o arrastre o efecto residual del tratamiento A administrado durante el primer período. Estos efectos de arrastre producen un sesgo estadístico. Las diferentes medidas que se adopten para evaluar este efecto deben ser contempladas y descrita en el ensayo. Un periodo de lavado o wahout suficiente, es una de ellas

** El efecto periodo se refiere al posible cambio de las características del paciente o de la enfermedad durante los periodos del estudio, modificando por tanto la respuesta a las diferentes intervenciones.

*** Altmetrics es un conjunto de métricas usadas para medir los diferentes impactos de la investigación más allá de las métricas tradicionales de la producción científica. Se trata de una serie de indicadores derivados en muchos casos de herramientas de la web social, que se generan a partir de las interacciones de los usuarios en los espacios web con los materiales generados por los investigadores.

Anticonvulsivantes en el tratamiento del dolor lumbar y el dolor radicular lumbar: una revisión sistemática y metanálisis.

Anticonvulsants in the treatment of low back pain and lumbar radicular pain: a systematic review and meta-analysis. CMAJ 2018; 190 (26): E786-E793; DOI: https://doi.org/10.1503/cmaj.171333

Resumen

 Antecedentes: El uso de anticonvulsivantes (por ejemplo, gabapentina, pregabalina) para tratar el dolor lumbar ha aumentado sustancialmente en los últimos años a pesar de una evidencia limitada que apoye su uso.
Nuestro objetivo fue determinar la eficacia y la tolerabilidad de los anticonvulsivos en el tratamiento del dolor lumbar y el dolor radicular lumbar en comparación con el placebo. 

Métodos: Se realizó una búsqueda en 5 bases de datos de estudios que compararan un anticonvulsivo con placebo en pacientes con dolor lumbar inespecífico, ciática o claudicación neurogénica de cualquier duración
Los resultados fueron dolor auto-evaluado, discapacidad y eventos adversos. El riesgo de sesgo se evaluó mediante la escala de la base de datos de pruebas de fisioterapia (PEDro), y la calidad de la evidencia se evaluó mediante la evaluación de clasificación de recomendaciones, desarrollo y evaluación (GRADE).]
Los datos se combinaron y los efectos del tratamiento se cuantificaron utilizando las diferencias de medias para las variables continuas y riesgo relñativos para las varaibles dicotómicas.

Resultados: Nueve ensayos compararon el topiramato, la gabapentina o la pregabalina con el placebo en 859 participantes únicos. Catorce de 15 comparaciones encontraron que los anticonvulsivos no fueron efectivos para reducir el dolor o la discapacidad en el dolor lumbar o el dolor radicular lumbar; por ejemplo, hubo evidencia de alta calidad de ausencia de efecto de gabapentinoides versus placebo en el dolor lumbar crónico a corto plazo (diferencia de medias combinada [DM] -0.0, intervalo de confianza [IC] del 95% -0.8 a 0.7) o para la lumbalgia dolor radicular a corto plazo (MD agrupado -0.1, IC del 95%: -0.7 a 0.5).
La falta de eficacia se acompaña de un mayor riesgo de eventos adversos por el uso de gabapentinoides, para los cuales el nivel de evidencia es alto.]

Interpretación: Existe evidencia de moderada a alta calidad de que los anticonvulsivantes son ineficaces para el tratamiento del dolor lumbar o el dolor radicular lumbar. Hay evidencia de alta calidad de que los gabapentinoides tienen un mayor riesgo de eventos adversos.

indication creep

Richard Lehman’s weekly review of medical journals, no es un programa de televisión sino un blog de la sección de opinión del BMJ. En este entretenido blog se publican comentarios cortos, pero no exentos de buen humor e interés sobre artículos médicos clínicos de interés. En una de las primeras entradas de este año, Lehman comenta que el uso generalizado de la gabapentina como analgésico es un ejemplo ya clásico de indicaciones extrapoladas* de los medicamentos sin estar basadas en la evidencia.

Lo hace a propósito de una carta al director publicada en Jama Internal Medicine que muestra como la prescripción de gabapentina y pregabalina se triplicó entre 2002 y 2015. Cuando apareció como un fármaco anticonvulsivo a principios de la década de 1990, la gabapentina ofrecía poca ventaja sobre los medicamentos existentes para la epilepsia, pero, gradualmente, se empezó a promocionar y usar en el dolor neuropático (y en otras indicaciones), donde su perfil de efectos adversos y su efectividad le dieron ventaja sobre la carbamazepina. De ahí al panorama actual donde crecen las prescripciones sobre todos a personas mayores y que las toman junto a opioides y benzodiazepinas. El autor confirma así su propia experiencia, de que esta sobreprescripción se debe en parte a las clínicas de dolor y los equipos de cuidados paliativos que desean ayudar a los pacientes con dolor residual, reclasificándolo como “neuropático”. Ahora lo que hay que pensar es revertir esta tendencia y añadir la gabapentina y la pregabalina a ese hueco deprescriptor de nuestra mente (donde hace poco instalamos el calcio y la vitamina D) ya que por “cada paciente que se beneficie, probablemente habrá diez que terminan confundidos e inmóviles” .

* indication creep en inglés, que se puede traducir aumento o extrapolación de la indicación, es la difusión para indicaciones no probadas de medicamentos que han demostrado ser beneficiosos en indicaciones específicas. El término se introdujo inicialmente para referirse a la práctica de compañías farmacéuticas, comercializando agresivamente medicamentos para indicaciones no indicadas u off-label, pero recientemente se ha utilizado más ampliamente para referirse a la extrapolación excesiva, de los datos de estudios clínicos publicados a pacientes individuales. También se ha utilizado para intervenciones que han demostrado beneficios en poblaciones específicas de pacientes y su uso en poblaciones de pacientes no sometidas a prueba, que a menudo tienen menos probabilidades de beneficiarse.

Gapapentina: efectos sorprendentes y peligros de la prescripción fuera de indicación

Gapapentina. Efectos secundarios de la gabapentina: efectos sorprendentes y peligros de la prescripción fuera de indicación (Gabapentin Side Effects: The Dangers of Off-Label Prescriptions’ Surprising Side Effects)

Samantha Olson. Medical Daily, 9 de noviembre de 2016

Traducido por Salud y FármacosBoletín Fármacos: Farmacovigilancia y Uso Apropriado de los Medicamentos 2017; 20(1) 22 

Millones de estadounidenses sufren de convulsiones, dolor neuropático, sofocos, y síndrome de piernas inquietas, lo que genera demanda de un medicamento para aliviar los síntomas con los que es difícil vivir.

En 1993, la FDA aprobó la gabapentina, una droga comercializada bajo la marca Neurontin, para combatir la epilepsia y después en 2004 para aliviar el dolor.

Pero no eso tuvo su costo.

Poco después de que se comercializara la gabapentina en Estados Unidos, Parke-David, una filial de Pfizer, comenzó a alentar a los médicos a recetar gabapentina para usos no aprobados, es decir “off-label” o fuera de etiqueta. Al relajar las restricciones, aumentó el acceso de los proveedores de servicios, de las aseguradoras y de los consumidores al medicamento. Pronto fue utilizado para una amplia gama de dolencias, desde el trastorno bipolar a las migrañas.

Hoy, entre el 10 y el 20% de las recetas emitidas en Estados Unidos son para indicaciones fuera de etiqueta. Si bien a veces los médicos recurren a prescribir medicamentos fuera de indicación porque las regulaciones de la FDA no han sido científicamente actualizadas, muchas veces los riesgos no valen la pena.

De hecho, un estudio publicado en JAMA Internal Medicine a principios de este año examinó más de 46.000 historias médicas y documentó que el 80% de la prescripción fuera de indicación  no estaba respaldada por evidencia científica sólida. Además, los pacientes tratados con un medicamento fuera de indicación  tenían más del doble de probabilidades de sufrir efectos secundarios adversos en comparación con aquellos que tomaban medicamentos para indicaciones aprobadas por la FDA.

Según la Clínica Mayo, cuando se decide utilizar un medicamento, se deben comparar los riesgos contra los posibles beneficios que pudiera ofrecer. Efectos secundarios desconcertantes se produjeron al poco de haber utilizado el medicamento, incluyendo el comportamiento agresivo, la depresión, cambios rápidos del humor, la desconfianza, la falsa sensación de bienestar, la hiperactividad, la somnolencia, los temblores, la disfunción sexual y el suicidio. Tras 25 años de prescribir el medicamento fuera de indicación , se han ido acumulando sus efectos adversos.

Un caso, a Caryl Westwood se le prescribió Neurontin para el dolor de espalda baja. Tras unos meses de experimentar insomnio, ansiedad y desorientación, Westwood se enfrentó a su médico, sólo para descubrir que Neurontin no era un analgésico, sino un poderoso medicamento contra la epilepsia. A pesar de la poca evidencia sobre su eficacia para tratar el dolor, Westwood recibió una receta de Neurontin para tratar el dolor.

En 2004, aproximadamente el 90% de las recetas de Neurontin, cuyas ventas alcanzan los US$ 2.700 millones, fueron para su uso fuera de la etiqueta, arrojando cierta luz sobre las razones por las que los médicos hacen todo lo posible para asegurar que las recetas se surten aunque no traten al paciente.

Aunque Pfizer admitió su culpabilidad por promover el uso de Neurontin fuera de la etiqueta a los médicos y extrajudicialmente acordó pagar US$430 millones, su uso off-label sigue siendo prolífico.

 

Malos tiempos para la Lyrica

Uno de los desatinos a los que nos han acostumbrado en los últimos años los tratantes del dolor ha sido el prolífico uso de medicamentos antiepilépticos (gabapentina y pregabalina) en todo tipo de afecciones dolorosas. Sobre todo en el denominado dolor neuropático, que para este caso se refería a cualquier dolor en el que estuviera implicado un nervio. Lo usual era saltarse a la torera la ficha técnica y aceptar indicaciones no solo no sustentadas en la evidencia, sino orquestadas en campañas promocionales. Dentro de estos desatinos de unidades especializadas, destacaba por lo naif de la indicación, la utilización de estos medicamentos en la lumbociatica aguda o crónica. Daba igual, allí por donde había un nervio y un dolor, aparecían estos fármacos como remasterizados bálsamos de fierabrás. El caso es que los médicos de familia intuiamos cierta ineficacia en estos tratamientos y en estas indicaciones. Intuición que se ha visto corroborada por un ensayo clínico controlado y aleatorizado publicado esta semana en el NEJM.

pregabalinaUn ensayo clínico donde se administraba pregabalina en pacientes con ciática a dosis de 150 mg por día ajustada a una dosis máxima de 600 mg por día o placebo durante un máximo de 8 semanas. Como variables de resultado principal se midió la puntuación de la intensidad de dolor en la pierna (con una escala de 10 puntos) en la semana 8 y en la semana 52.Como variable secundarias se evaluaron el grado de discapacidad, la intensidad del dolor de espalda, y medidas de calidad de vida en tiempos concretos durante un año. Los resultados mostraron que el tratamiento con pregabalina no redujo significativamente la intensidad del dolor en la pierna asociado con la ciática y no mejoró significativamente otros resultados, en comparación con el placebo, en el transcurso de 8 semanas; con una incidencia de eventos adversos significativamente mayor en el grupo de pregabalina que en el grupo placebo.

pregabalina1Los posibles porqués de este resultado negativo se explican en el editorial acompañante de la misma revista; van desde la capacidad o potencia del estudio para detectar diferencias significativas, hasta los diferentes tipos de dolor (nociceptivo y neuropático) que se encuentran en la lumbociatica y su proporción , pasando por la evolución favorable de estos problemas, incluso sin tratamiento. Merece la pena leerlo, aunque solo sea por mantener el beneficio de la duda de unos medicamentos que cada día que pasa, se muestran como sobrevalorados y sobreprescritos

Mala Medicina: gabapentina y pregabalina

Traducción libre de Bad medicine: gabapentin and pregabalinBMJ 2013;347:f6747 por Des Spence, general practitioner, Glasgow

Han muerto personas a causa de los medicamentos que les he recetado. He racionalizado que estos fármacos se prescriben de buena fe y de acuerdo con las guías y que las muertes fueron el resultado de un mal uso. Pero esto no da consuelo a mi sentimiento de culpa. El uso indebido de medicamentos de prescripción es un problema, especialmente farmacos psicoactivos, como los opiáceos y benzodiazepinas. Hay una epidemia de iatrogenia en los EE.UU., con cerca de 15 000 muertes al año debido a los analgésicos de receta. Esta es la pequeña punta de un iceberg de abusos, con una estimación de 12 millones de estadounidenses que abusan de estas drogas de forma recreativa. Tenemos responsabilidad social y profesional de ser cautelosos en la manera de prescribir psicofármacos. Cada vez más, me enfrento a conductas de búsqueda de drogas en fármacos como la gabapentina y pregabalina. ¿Podría ser que se estén mal utilizando estos medicamentos para la epilepsia aparentemente inofensivos?

Finn-El-Humano-Cuerpo-Entero-psd84986La gabapentina y la pregabalina están, de hecho, autorizadas además para el dolor neuropático, y la pregabalina para el trastorno general de ansiedad. . Estas son problemas comunes y crónicos, que afectan del 20% al 40% de la población, su prescripcion esta apoyada por revisiones Cochrane y un guía NICE, autenticos gold estándar de la evidencia de beneficio. La gabapentina y la pregabalina se recetan de forma liberal y se recomienda titulr la dosis, aumentándola rápidamente. La prescripción de Pregabalina ha aumentado un 350% en sólo cinco años, a 2,7 millones de recetas. Asimismo la prescripción de gabapentina ha aumentado un 150% en cinco años, con 3,5 millones de recetas. Este crecimiento estelar en la prescripción parece que va a continuar. Es un gran negocio también, con ventas combinadas por valor de 200 millones de £ (€ 240 millones, $ 322 millones) al año.

Pero una advertencia: Los síntomas de dolor y la ansiedad son subjetivos, con una amplia variación en la prevalencia. El estudio más largo sobre dolor neuropático duró sólo 13 semanas, y los fármacos psicoactivos son muy difíciles de comparar con placebo.

Cada vez se publican más pruebas de la preocupación por el abuso de la pregabalina y la gabapentina, y estos medicamentos se detectan ahora con frecuencia en las pruebas de toxicología de las autopsias, después de una historiacliicasobredosis de drogas ¿Cuál es la motivación para abusar de estos medicamentos? Los usuarios describen los efectos como la “droga psicotrópica ideal“, “gran euforia”, “disociación” y ” “opiate buzz,” , se están logrando estos efectos por el consumo de grandes cantidades en una sola dosis. En consecuencia, existe un mercado negro creciente, y estos medicamentos se compran en las farmacias en línea. Los EE.UU. reconocen los problemas asociados con pregabalina, que ahora se ha convertido en una droga prevista en la Ley de Sustancias Controladas (the Controlled Substance Act) ¿Esta el Reino Unido ( y España: n. del t.) ignorando el mal uso de pregabalina y gabapentina? ¿Hay que volver a examinar (las llamadas) evidencias sobre de gabapentina y pregabalina y considerar alternativas?

Por el riesgo de iatrogénia es realmente mala medicina. ¿Es hora de hacer frente al aumento de la prescripción de gabapentina y pregabalin?

cada día más

Que los famosos antiepilepticos Gabapentina y Pregabalina (Lyrica) estan sobreutilizados y sobrevalorados esta claro para cualquier medico de cabecera en ejercicio y con algo de espiritu critico e inquisitivo. Dia a dia,  y gracias a esa labor de receteros delegados que subrepticiamente nos han asignado, vemos como estos medicamentos se indican en las afecciones más variadas, eso si todas ellas fuera de las indicaciones aprobadas en la ficha técnica. El ultimo numero del boletin Therapeutics Initiative publica unas conclusiones rotundas que deberian difundirse para ver si acabamos con esta especie de plaga.

Conclusiones y recomendaciones

  • La promoción engañosa ha impulsado a la gabapentina a la condición de éxito de ventas, si bien la evidencia científica sugiere que gabapentina tiene un papel secundario en el control del dolor.
  • La gabapentina reduce el dolor neuropático menos de  un punto en una escala de 0-10 puntos y beneficia a un 15% de los pacientes cuidadosamente seleccionados (NNT = 6-8).
    • Una proporción similar de personas sufren un daño (NND = 8).
    • Un ensayo de beneficio / riesgo se puede hacer después de 1-2 días con una dosis baja (100-900 mg / día).
    • Es poco probable que el beneficio aumente con dosis más altas o más tiempo de tratamiento.
    • Los opiáceos permitirse un mayor alivio del dolor neuropático crónico, con efectos adversos cualitativamente diferentes.
    • Hay que tener un cuidado particular para las personas en riesgo de deterioro cognitivo, alteraciones del equilibrio, caídas, o cuando el edema es un efecto indeseable (por ejemplo, enfermedad vascular periférica en los ancianos).
    • Se debe reevaluar a los pacientes que toman gabapentina por lo menos cada 2 meses. La semivida de eliminación corta vida permite la reevaluación de beneficio frente a los daños con la interrupción del medicamento durante 1-2 días (más si esta deteriorada la función renal).
    • La gabapentina no tiene ningún papel en el dolor nociceptivo agudo.
    •Los beneficios y perjuicios de la pregabalina son similares a los de la gabapentina,  pero con mayor costo en el primer caso.