Primum non nocere 2019

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La innovación terapéutica orientada al paciente

20 diciembre 2011

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No dejarse seducir por una elegante farmacología molecular o fisiológica de los fármacos

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La innovación terapéutica orientada al paciente

Carmen Suárez Alemán

Farmacéutica de Atención Primaria. Distrito sanitario Málaga

Recientemente la Agencia Europea del Medicamento (EMA) nos ha informado que está revisando los datos de seguridad del ranelato de estroncio, para determinar si los casos de tromboembolismo venoso y erupción cutánea con eosinofilia y síntomas sistémicos notificados, tienen impacto sobre su perfil de beneficio-riesgo y sus condiciones de uso. Una vez finalizada esta revisión la EMA emitirá un dictamen sobre las medidas necesarias para garantizar el uso seguro y eficaz de este medicamento, y si su autorización de comercialización debe ser modificada, suspendida o revocada.

Utilicemos esta información y volvamos la vista hacia atrás. El ranelato de estroncio se introdujo en terapéutica en 2004 con grandes expectativas, se esperaba “remodelar el tratamiento de la osteoporosis postmenopausica”, a través de un “innovador mecanismo de acción dual” inclinado hacia la formación de hueso por replicación de los precursores de los osteoblastos y síntesis del colágeno, y con la reducción de la resorción ósea por disminución de la diferenciación de los osteoclastos y la actividad de resorción.

Revisando la información disponible en su día, encontramos cierta incertidumbre sobre los riesgos del estroncio, en ausencia de datos que demostrasen que se trataba de un progreso real en términos de eficacia, como alternativa al tratamiento de elección en la prevención de fracturas osteoporóticas.  No se disponía de ensayos comparativos con bifosfonatos ni con el resto de medicamentos utilizados habitualmente. Su eficacia se había evaluado en dos ensayos clínicos frente a placebo, en mujeres postmenopáusicas con osteoporosis “severa”. El estudio SOTI (Spinal Osteoporosis Therapeutic Intervention) donde el tratamiento con ranelato de estroncio durante tres años, redujo el riesgo de fractura vertebral sintomática de 17,4% a 11,3% (1) y el estudio TROPOS (TReatment Of Peripheral OSteoporosis), con una reducción del riesgo de fracturas no vertebrales de 12,9% a 11,2%, en el límite de la significación estadística (p=0,04) (2).

No podemos considerar estos resultados como pruebas convincentes de eficacia, por su modesta magnitud. Los datos sobre su seguridad a largo plazo también eran escasos; se habían descrito trastornos gastrointestinales, dermatitis, reducción de las concentraciones plasmáticas de calcio, aumento de las enzimas musculares, osteomalacia y los fenómenos tromboembólicos. A la vista de estos datos, las evaluaciones de los Comités de Evaluación de Nuevos Medicamentos, concluyeron que el ranelato de estroncio podría reducir la incidencia de nuevas fracturas vertebrales en mujeres con osteoporosis postmenopáusica con fractura vertebral previa, sin embargo, no demostraba la reducción de las fracturas de cadera.

La actividad innovadora en la comercialización de medicamentos para la osteoporosis ha continuado en estos últimos años y no debemos obviar el hecho de que la osteoporosis está considerada, no como una enfermedad, sino como uno de los numerosos factores de riesgo de fractura no traumática, como la edad o el antecedente de fractura.

En los medicamentos, el atributo de la “novedad” no se puede considerar siempre como un valor añadido, sino que debe implicar la adopción de ciertas precauciones en su utilización. Por lo general la mayoría de los medicamentos que nos presentan como novedosos, son escasamente innovadores. ¿Y que entendemos por innovador? ¿Cualquier nuevo producto comercializado, nuevas moléculas, nuevas formulaciones? ¿Cualquier innovación industrial, biotecnológica o sistema de liberación? ¿la selección de un isómero o de un metabolito? Sólo estaremos realmente ante una innovación terapéutica cuando, el medicamento nuevo, tras compararlo con las alternativas terapéuticas ya existentes en la práctica clínica habitual, ofrezca suficientes beneficios para los pacientes como para ser utilizado preferentemente en un determinado problema de salud o enfermedad.

El diseño de nuevas moléculas sobre la base de la compresión del mecanismo patogénico de la enfermedad a nivel molecular, aunque se trata de una fuente “ideal” de nuevos fármacos, no siempre culmina de modo eficiente, ya que en muchos casos el conocimiento de las bases patológicas de la enfermedad es incompleto.

A lo largo del desarrollo farmacológico de un medicamento, sólo unas pocas moléculas alcanzan la comercialización; en la mayoría de los casos, se suspende su  desarrollo porque no ha llegado a alcanzar las expectativas iniciales de eficacia o por problemas de seguridad.

El desarrollo de una nueva molécula se inicia con estudios preclínicos sobre cómo actúa en el organismo y como el organismo actúa sobre la molécula en cuestión. Se determinan los efectos moleculares, bioquímicos y fisiológicos sobre los sistemas celulares y su mecanismo de acción, así como su cinética de absorción, distribución y excreción en diversos modelos experimentales.

Posteriormente, en la fase clínica, los ensayos clínicos previos a la comercialización, nos proporcionan una impresión parcial de sus efectos potenciales. Cada una de las fases de este desarrollo clínico intenta responder a determinadas cuestiones relacionadas con el nuevo tratamiento: se determina el perfil de seguridad y la pauta de administración más adecuada en voluntarios sanos; se evalúa la eficacia del producto para una indicación concreta en pacientes con la enfermedad o problema de salud de que se trate, los efectos adversos y los riesgos asociados al medicamento a corto plazo, así como la relación dosis respuesta para determinar el rango de dosis más adecuado; por último, se confirma su eficacia y seguridad a largo plazo en las condiciones de uso habituales, debiendo compararse también con las alternativas terapéuticas disponibles, consideradas de elección.

Todo este conocimiento generado, está basado fundamentalmente en la investigación clínica experimental, o eficacia, donde la mayoría de las ocasiones se intenta conocer con mucho más detalle el mecanismo de acción y, con ello, poder buscar y explicar, los posibles nuevos efectos biológicos positivos y/o la carencia de efectos no deseables. Sin embargo el resultado de la intervención terapéutica habitual, o efectividad, es frecuente que resulte diferente, dado que las condiciones pueden ser muy distantes de las del ámbito en el que se han obtenido los resultados de eficacia.

La historia de la terapéutica tiene múltiples ejemplos tanto de retiradas urgentes de nuevos fármacos por reacciones adversas no detectadas antes de su comercialización, como de ineficiencia por utilizar medicamentos de dudosa eficacia (como el caso de los medicamentos condroprotectores o regeneradores de cartílago, que aun cuando son ampliamente utilizados en enfermedades articulares degenerativas, de momento no se ha demostrado que ninguno de ellos modifique favorablemente el curso de la enfermedad).

Es innegable que el desarrollo de un fármaco es un proceso largo y muy costoso. Sin embargo con frecuencia se invierte más en su promoción comercial posterior que en su descubrimiento e investigación. La medicina basada en la evidencia queda en numerosas ocasiones a favor de la medicina basada en el marketing, de modo que el éxito de ventas de los nuevos productos depende casi exclusivamente de una intensa labor de promoción.

De la mayoría de nuevos tratamientos que aparecen en el mercado cada año solo unos pocos aportan un beneficio real para los pacientes. Los reclamos promocionales de estos nuevos medicamentos pueden dificultar, la identificación de aquellos que ofrecen un beneficio real, de los que no son mejores o algunas veces peores, sobre  los ya disponibles. Necesitamos capacidad de análisis crítico para contrastar la veracidad de la información promocional, que a menudo proporciona una visión distorsionada de los resultados de la investigación científica y camufla los efectos indeseables.

Concluyendo, tras la autorización de un medicamento, la información disponible sobre su eficacia y seguridad a largo plazo es limitada y su prescripción puede tener importantes repercusiones clínicas y económicas. Es en estos casos donde el termino “prescripción conservadora” sería más aconsejable,  y  antes de prescribir un nuevo medicamento, se debería valorar cuidadosamente la relación beneficio/riesgo, la adecuación a cada paciente frente a las alternativas disponible y el impacto económico: realizando una lectura crítica y confrontando la información disponible sobre el mismo.

1. Meunier PJ, Roux C, Seeman E, et al. N Engl J Med 2004;350:459-68.

2. Reginster JY, Seeman E, De Vernejoul MC, et al. J Clin Endocrinol Metab 2005;90:2.816-22.

Carmen Suárez para Iniciativa por una prescripción prudente

 A no ser que en el documento figure lo contrario este trabajo se encuentra dentro de la Iniciativa para una Prescripción Prudente por Varios Autores sujeta a una licencia Creative Commons un Reconocimiento-NoComercial-CompartirIgual 3.0 Unported (CC BY-NC-SA 3.0)

 

Consulta de neurología de un hospital comarcal

20 diciembre 2011 1 comentario

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 Rehúye la ampliación o extrapolación de indicaciones

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 Consulta de neurología de un hospital comarcal

Santiago Mola Caballero de Rodas

Neurólogo, Unidad de Neurología, Hospital Vega Baja, Orihuela-Alicante

smolac@gmail.com

-“Siguiente…”

La paciente pasa revisiones periódicas desde hace años por un cuadro de migraña que, por temporadas, presenta un perfil de cefalea crónica diaria. Se ha probado con ella: flunarizina, propranolol, topiramato, zonisamida (en este caso fuera de indicación). En algunos casos se ha obtenido una mejoría parcial durante periodos de tiempo variables, para, indefectiblemente perder eficacia el tratamiento.

¿Qué hacemos? En muchas consultas se está probando de forma generalizada la zonisamida a pesar de que este fármaco no tiene la indicación para la profilaxis de la migraña. Sin embargo los esfuerzos de marketing del laboratorio están produciendo sus frutos. Y cándidamente mis colegas me dicen que “a veces funciona”.

El “a veces funciona” soluciona el problema del profesional. Probablemente el paciente, recibido una o dos veces al año, encuentra la posibilidad de que le sea reconocido su estatus de “sufriente” y acude de forma disciplinada… Pero, ¿es ese el camino adecuado?

Las consultas de neurología de los centros de especialidades (donde se atiende a la mayoría de la patología ambulatoria en nuestro país), tienen una calidad mejorable. En encuentros clínicos de unos 15-20 minutos de duración, el profesional tiene que atender una demanda muy variada, demanda ante la que el profesional tiene una serie de prioridades: la primera es que no se le escape ningún problema peligroso en potencia para el paciente (qué cefaleas esconden una enfermedad intracraneal, qué trastornos de la marcha esconden una mielopatía cervical o un síndrome parkinsoniano). Este aspecto del encuentro se suele desenvolver con una relativa eficacia.

Una vez etiquetado el paciente, pasa revisiones periódicas en el caso de que se detecte una enfermedad patología crónica: epilepsia, Parkinson, Alzheimer… En estos encuentros, separados unos de otros con una periodicidad variable, el profesional se ve impelido por razones poderosas a terminar la consulta con una prescripción y, en el caso de una respuesta diferente a la esperada, a un cambio en el tratamiento. El médico práctico sabe (aunque de estos no hablan los expertos) que, en la cronicidad, la respuesta al tratamiento farmacológico es insuficiente o transitoria y, por tanto, terreno fértil para probar nuevas cosas. Si funciona para una neuropatía por qué no va servir para otra. No es que se vaya a usar fuera de indicación, “off label” como dicen los americanos, eso hace tiempo que nos dejo de preocupar −si alguna vez lo hizo− no, no es eso, es que la necesidad de hacer algo nos lleva a extrapolar con ligereza, a agarrarnos a la creencia de que ese medicamento puede hacer algo por nuestros pacientes, lo necesitan ellos pero, sobre todo, nosotros… Nosotros y la forma en cómo trabajamos.

Los centros de especialidades se han convertido en una imponente maquinaria de prescripción de fármacos donde la complejidad de la cronicidad es simplificada y donde la última novedad, la nueva indicación, el “probar a ver si funciona” campan por sus respetos. El segundo nivel no puede recetar lo mismo que la desprestigiada primaria. ¿Lo esperan los pacientes y/o lo pensamos nosotros? ¿Un abordaje no farmacológico? ¿Qué son esas melifluas tonterías de la prescripción prudente, los genéricos y el Primun non Nocere?

Por favor… lo que se espera de nosotros es que curemos a la gente, incluso de lo que no sabemos y de lo que no conocemos.

¿Lo hacemos?

No sé, pero mientras tanto alimentamos la maquinaria con su principal combustible: unas píldoras mágicas que nos dan y por las que se nos va la vida.

La solución no la sé, pero igual este ejemplo os ayuda a vislumbrarla, no tiene nada que ver con medicamentos… Afortunadamente….

Primera hora de la mañana en la consulta de neurología de hospital comarcal, pasando la consulta de otro compañero, en estos momentos en excedencia.

Entra una señora dejando atrás a su acompañante, sin dejarle pasar entrar de forma malhumorada y murmurando algo sobre que no quiere que esté siempre presente en sus cosas. En el primer intercambio de saludos y demás, observo cierta asimetría facial, le pregunto sobre la misma. Esclerodermia me dice, un crest, especifica, y me enseña su mano contrahecha: “De esto tuvo la culpa el cirujano que me operó…”

Le pregunto al aprendiz (les llaman residentes) qué sabe de la esclerodermia… Ante sus vacilaciones le animo diciéndole que no le estoy examinando, solo sencillamente le pregunto por qué no sé nada de la esclerodermia. Con gran imaginación el aprendiz, y dado que está en una consulta de neurología, farfulla algo sobre esclerosis de la piel por el simpático…Tiene bastante imaginación y no se queda callado. Entonces comento las cuatro cosas que sé sobre esta entidad, sobre la etiología desconocida y tal. La paciente comprende enseguida que ella es la que más sabe acerca de la esclerodermia de todos los que estamos allí y nos hace una breve descripción en lenguaje natural de su padecimiento… Durante la misma nos cuenta que va a Madrid cada cuatro meses a un biólogo que le da unas pastillas previa extracción de una gotas de sangre del lóbulo de la oreja… Desde entonces el curso de la enfermedad se hizo más benigno, “parándose” su progresión.

Aprovechando el tema, le digo comento al aprendiz la gran frecuencia que los pacientes con condiciones crónicas vistan a médicos “alternativos” y la necesidad que tenemos los seres humanos de dar sentido personal a nuestros padecimientos, también le comento las escasas probabilidades de que la terapia alternativa tenga algo que ver con la estabilización del cuadro (aunque la movilización del entorno y de la paciente en búsqueda de soluciones sí que puede tener un efecto positivo). Interviene otra vez la paciente comentando que le cobra algo más doscientos euros la visita, nos cuenta que el biólogo le informó desde el principio de que era difícil que su tratamiento “le curase”.

Durante la conversación, de forma constante, la paciente deja caer el hastío que le produce la actitud de su marido con respecto a los más variados temas de convivencia cotidiana, enfado, resignación, va desgranando… se anima porque nos ve realmente interesados en lo que cuenta, pero… se acerca peligrosamente a los quince minutos que pensábamos asignarle y se lo comento… “Bueno y de la cefalea igual, ¿no?…” “Sí, me contesta, del dolor de cabeza igual, a veces es muy fuerte…”

 -“Bueno entonces lo dejamos aquí, ¿no?”

 -“Vale”, asiente.

Se levanta y le pregunto si no me habré equivocado al hablar de todo menos la cefalea. La paciente me mira a los ojos y me suelta:

-“Es la primera vez que me trata un médico como a una persona y no como a un dolor de cabeza al que recetar una pastilla. Gracias.”

Santiago Mola Caballero de Rodas para iniciativa por una prescripción prudente

A no ser que en el documento figure lo contrario este trabajo se encuentra dentro de la Iniciativa para una Prescripción Prudente por Varios Autores sujeta a una licencia Creative Commons un Reconocimiento-NoComercial-CompartirIgual 3.0 Unported (CC BY-NC-SA 3.0) 

El caso de los resultados combinados y las variables subrogadas

20 diciembre 2011 1 comentario

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 Asegúrate que el medicamento mejora resultados clínicos orientados al paciente en vez de variables subrogadas orientadas a la enfermedad

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El caso de los resultados combinados y las variables subrogadas

Dr. Agustín Gómez de la Cámara

Instituto de Investigación Sanitaria, Unidad de investigación Clínica

Hospital Universitario 12 de Octubre.

 

Tutor: ¿Puede decirme qué intervención es más beneficiosa?

Discente: Uhmmm, bueno… este… yo creo que los hipolipemiantes.

Tutor: ¿Por qué?

Discente: Parece que la proporción de eventos es menos en el grupo de la “izquierda”, 13,4 por 29,9, y con una p menor de 0.05.

Tutor: Luego, a partir de ahora tratamos con hipolipemiantes de forma intensiva a las cardiopatías isquémicas y los salvamos de una intervención invasiva como es colocar un stent ¿no?

Discente: Bueno… sí, eso parece…

Tutor: Dígame, por favor, ¿qué hubiera preferido ser de haber participado en el estudio: angor, infarto, muerto?

Discente: Hombre… ¡angor!

-Tutor: Créame, le hubiera dado igual. Aquí un angor vale lo mismo que una muerte o un infarto. Son eventos cardiovasculares, any ischemic event, cualquier evento cardiovascular. Fíjese, si en una rama hubiera habido tres angor y en la otra tres muertos hubiera habido un resultado de empate. ¿Le parece lógico?

Discente: Vaya, vaya, pues hombre, pues no. Esto tiene truco.

El uso de resultados o variables de resultado compuestas en ensayos es problemático. Los componentes a menudo se combinan de forma poco o nada razonable, se definen de forma inconsistente y se divulgan de manera inadecuada. Estos problemas suelen dejar a muchos lectores confundidos, a menudo con una opinión exagerada del verdadero efecto de las intervenciones.

El resultado compuesto consiste en convertir el resultado de dos o más variables (muerte, infarto no mortal o angor; aunque sea una variable intermedia o surrogada como el angor) en una sola respuesta o grado de efecto. Se considera que cualquier paciente que haya experimentado cualquiera de los variables de respuesta incluidas en el resultado combinado ha experimentado la variable principal de resultado. Las razones que se alegan para extender el uso de un resultado compuesto son que aumenta la eficacia estadística debido a que eleva las tasas del acontecimiento considerado variable principal de valoración, que reduce el requisito del tamaño de muestra, los costes, y tiempo; ayuda a los investigadores a evitar decantarse por una opción arbitraria entre varios resultados importantes que refieran al mismo proceso de la enfermedad; y que permite valorar aspectos diferentes en la salud autopercibida por un paciente.

Desafortunadamente, los resultados compuestos pueden ser engañosos. Esto es muy llamativo y contraproducente cuando los efectos del tratamiento varían a través de componentes con importancia clínica muy diversa. Hemos visto cómo se otorga igual valor a morir que ha padecer un angor. Supongamos que un fármaco conduce a una reducción importante en un resultado compuesto. Podría significar que el fármaco redujo el número de muertes y de episodios de angor. Pero es también posible que el resultado sea numéricamente igual por una disminución en la incidencia de episodios de angor pero sin cambio, o aún un aumento, en muertes.

Los estudios sobre calidad metodológica de ensayos con este tipo de variables de resultado demuestran que los efectos del tratamiento varían a menudo, y típicamente, el efecto es reducido para el componente más importante y más grande o frecuente para los componentes menos importantes. A menos que los autores presenten claramente los datos para todos los componentes y tomen cuidado en cómo discuten los resultados compuestos, es fácil que los lectores asuman equivocadamente que el efecto del tratamiento se aplica a todos los componentes y por tanto se malinterprete el estudio.

Agustín Gómez de la Cámara para iniciativa para una prescripción prudente

 

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No tengas prisa en utilizar medicamentos de reciente comercialización

20 diciembre 2011 1 comentario

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No tengas prisa en utilizar medicamentos de reciente comercialización
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Juan Erviti López
Farmacéutico del Servicio Navarro de Salud-Osasunbidea
juan.erviti.lopez@cfnavarra.es

Incluso cuando un nuevo fármaco es aparentemente seguro o efectivo la experiencia de uso es, generalmente, limitada; no ha pasado el tiempo suficiente y/o muy pocos pacientes han sido expuestos a su efecto para identificar las reacciones adversas menos frecuentes o aquéllas que aparecen a largo plazo. Los genéricos, por llevar más tiempo en el mercado, son por lo general más seguros debido a su larga trayectoria. Algunos han apelado a la regla de los 7 años (esperar 7 años antes de utilizar un nuevo fármaco) basándose en datos que demuestran que, a menudo, son necesarios de 5 a 10 años para conocer con detalle el perfil de seguridad de un fármaco.

Juan Erviti López para iniciativa por una prescripción prudente

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En busca de InFormación sobre nuevos medicamentos

20 diciembre 2011

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 Infórmate de los nuevos medicamentos y las nuevas indicaciones empleando fuentes fiables e independientes

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 En busca de InFormación sobre nuevos medicamentos

 Josep Maria Coll Benejam

Médico Especialista en Medicina Familiar y Comunitaria. Centro de Salud Verge del Toro, Maó (Menorca).

jcollb@gmail.com, jcoll@telefonica.net

Evita la información que proporcionan los delegados comerciales de la industria farmacéutica o los “expertos” con conflictos de intereses. En su lugar utiliza la procedente de boletines farmacoterapéuticos independientes o a la que ofrezcan aquellos especialistas en la materia que tengan una reputación de profesionales íntegros y prudentes. Evalúa la información disponible para los nuevos medicamentos con escepticismo, centrándote principalmente en la evidencia que demuestre que son mejores que las alternativas terapéuticas (farmacológicas o no) ya disponibles.

Josep María Coll Benejam para iniciativa por una prescripción prudente

 Material audiovisual:

Vídeo : http://vimeo.com/33589330

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Documento Fuentes de información: http://www.box.com/s/6rlfi4ua2y91pcd5l1cf

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