Traducción del original: Rescuing a Non-Significant Trial with A Meta-Analysis por John Mandrola publicado en Sensible Medicine

Se ha demostrado que los inhibidores del cotransportador de sodio-glucosa tipo 2 (o iSGLT2) mejoran los resultados en pacientes con insuficiencia cardíaca (IC), principalmente en aquellos con función sistólica reducida. Estos son la cuarta de las cuatro clases de fármacos para pacientes con IC; las otras tres son los inhibidores de la renina-angiotensina, los betabloqueantes y los antagonistas de los receptores mineralocorticoides.

Los iSGLT2i suelen ser el último fármaco que se añade y, a menudo, se omiten. Las razones del menor uso de los iSGLT2 en comparación con los demás fármacos para la IC probablemente estén relacionadas con: a) que son los más recientes y su adopción es lenta en medicina, b) sus costes más elevados y c) la percepción de que su efecto es menor que el de los demás fármacos. (La dapagliflozina en el estudio DAPA HF mostró una fuerte señal de menor mortalidad cardiovascular y mortalidad por todas las causas, pero la empagliflozina en el estudio EMPEROR REDUCED no logró demostrar una reducción de la mortalidad cardiovascular o por todas las causas).

Una forma de vender más productos es animar a los médicos a que empiecen a recetar su medicamento pronto, mientras el paciente todavía está en el hospital. La idea es que si el medicamento aparece en la hoja de alta, es más probable que se siga usando. Pero… en el importante ensayo DAPA HF, hubo un periodo de selección de dos semanas antes de inscribirse, como pacientes ambulatorios.

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El objetivo del ensayo DAPA ACT HF-TIMI 68 fue probar la eficacia y seguridad del inicio hospitalario de dapagliflozina en pacientes con IC.

Los investigadores asignaron aleatoriamente a unos 2400 pacientes a recibir dapaglifozina o placebo.

El resultado primario de eficacia, definido como muerte CV o empeoramiento de la IC a los 2 meses, se produjo en el 10,9 % del grupo tratado con dapagliflozina frente al 12,7 % del grupo tratado con placebo Hazard Ratio (HR 0,86; IC del 95 %, 0,68-1,08; p = 0,20).

Los componentes individuales del criterio principal (empeoramiento de la IC y ECV) tampoco fueron significativos. La mortalidad por todas las causas tuvo una HR de 0,66, IC del 95 %: 0,43-1,00.

Los eventos de seguridad, incluyendo la presión arterial baja y el empeoramiento de la función renal, fueron ligeramente superiores en el grupo tratado con dapagliflozina. Los eventos adversos que llevaron a la interrupción del fármaco del estudio fueron del 3,6 % frente al 2,2 %, dapagliflozina frente a placebo.

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Hagamos una pausa aquí y veamos qué conclusión sacaría usted:

Podría concluir que, a pesar de aleatorizar a más de 1200 pacientes por grupo, de los cuales aproximadamente 1 de cada 10 tuvo un evento de resultado primario, no hubo diferencias significativas en el criterio de valoración primario.

También podría señalar la incertidumbre en el tamaño del efecto. La reducción del 14 % en los eventos cardiovasculares y de insuficiencia cardíaca puede ser clínicamente significativa y el límite inferior del intervalo de confianza del 95 % mantiene la posibilidad de una reducción del 32 %. (Pero también mantiene la posibilidad de que la dapagliflozina sea un 8 % peor).

Con todo, según todos los estándares, este fue un ensayo no significativo. No podemos afirmar que el inicio temprano de la dapagliflozina sea eficaz.

Esto no es exactamente lo que concluyeron los autores.

Añadieron un metaanálisis adicional en el que se combinaron los resultados no significativos de este ensayo con un subgrupo de pacientes de un ensayo y otro ensayo no significativo. Los resultados de esta combinación arrojaron una reducción del 29 % en el criterio de valoración compuesto de eventos cardiovasculares/insuficiencia cardíaca.

Esto permitió a los autores añadir esta frase a las conclusiones:

Sin embargo, la totalidad de los datos de los ensayos clínicos aleatorizados sugiere que el inicio del tratamiento con SGLT2i durante la hospitalización puede reducir el riesgo temprano de muerte cardiovascular o empeoramiento de la IC y de mortalidad por todas las causas.

Los dos ensayos añadidos: el ensayo SOLOIST de sotagliflozina contó con un subgrupo de pacientes que iniciaron el tratamiento en el hospital. Y el ensayo EMPULSE probó el inicio del tratamiento con empagliflozina en el hospital. El tamaño de los grupos SOLOIST y EMPULSE fue menor que el del ensayo DAPA ACT HF-TIMI 68.

Los autores justifican esta medida declarando que el metaanálisis estaba preespecificado en el protocolo. Pero no estoy seguro de que se utilizara exactamente como estaba preespecificado. En el documento de justificación del ensayo escriben que

Se utilizará como distribución a priori informativa un metaanálisis a nivel de ensayo de los datos de ensayos publicados sobre SGLT2i en pacientes con IC aguda.

La parte en cursiva implica que utilizarán el metaanálisis para informar una distribución de probabilidad a priori para un análisis bayesiano. Esto no se hizo en el artículo principal. En su lugar, los autores simplemente sumaron los ensayos para obtener un efecto total. Esto no es en absoluto un análisis bayesiano.

Eso me hace plantearme ciertas cuestiones. Cuestiones en las que preferiría no pensar.

El otro problema de este enfoque es que se trata de spin (nota: ver manipulación). Spin (manipulación) se define como un lenguaje que distrae la atención de un resultado primario no significativo. Añadir el metaanálisis desvía la atención de los lectores del resultado primario no significativo.

Los ensayos deben ser independientes. Se pueden metaanalizar los ensayos con poca potencia estadística en un artículo aparte. Existe un gran debate en los círculos de la evidencia sobre si los usuarios de la evidencia deben dar más peso a los ensayos individuales o a la combinación de ensayos.

Aquí veo un ensayo grande y bien realizado con resultados nulos, y más eventos de seguridad en el grupo tratado con dapagliflozina. Le doy más importancia a eso que a la combinación post hoc.

Una nota al margen: ignoren la señal de mortalidad por todas las causas, porque es ruido. Si los inhibidores de SGLT2 redujeran la mortalidad, tendría que ser a través de la reducción de las ECV o la IC. Es más, no hay datos previos que sugieran que los SGLT2i salven vidas en los dos primeros meses.

Otra cuestión es que los otros dos ensayos combinados en el metaanálisis eran sustancialmente diferentes del ensayo principal. SOLOIST estudió un fármaco diferente e incluyó a pacientes con diabetes. EMPULSE también estudió un fármaco diferente y tenía criterios de valoración diferentes. Combinar ensayos con procedimientos diferentes no es lo ideal.

Conclusión

La primera lección es tener cuidado cuando los autores y la industria intentan salvar un ensayo no significativo con un metaanálisis de otros ensayos, ya sea preespecificado o no. Esto es manipulación. No me gusta.

La segunda lección es que no hay prisa por iniciar el tratamiento con SGLT2i en el hospital. Se trata de la clase de fármacos más cara. Ensayos anteriores han demostrado los beneficios de iniciar el tratamiento en pacientes ambulatorios, y creo que debemos seguir así.